Diaree cauzată de tratamentele sistemice pentru cancer

rezumat

Introducere

Diareea este un efect secundar comun al tratamentelor oncologice. Pierderile de lichide pot provoca deshidratare, insuficiență renală acută, tulburări electrolitice și uneori necesită spitalizare. Diareea în funcție de severitatea și durata acesteia poate deteriora calitatea vieții, poate fi cauza tulburărilor de aderență terapeutică și necesită o ajustare a dozelor sau chiar amânarea tratamentelor cu riscul reducerii efectului. Prevenirea se bazează pe informații bune despre pacienți, prescrierea tratamentelor de rezervă și tratamentul inițial rapid și adecvat.

Importanța problemei

Diareea este definită ca o scădere a consistenței scaunelor cu volum și/sau frecvență crescute în comparație cu cele obișnuite. Severitatea sa este definită de Criteriile terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE) (tabelul 1). 1

Gradele de toxicitate ale diareei

Odată cu apariția imunoterapiei ca practică standard, ni se pare esențial să clarificăm gestionarea diareei în funcție de tipul terapiei oncologice. Riscul de complicații grave este mare dacă nu se face această distincție. În acest articol, vom discuta numai despre diareea indusă de droguri 2 secundară tratamentelor oncologice sistemice. Vom discuta despre terapiile asociate cel mai frecvent cu diaree, mecanismele acestora, factorii predictivi și agravanți, precum și managementul lor inițial ambulatoriu. Deși imunosupresia și toxicitatea mucoasei acestor tratamente cresc riscul de diaree infecțioasă, nu vom aborda acest subiect. Asistența spitalicească este prezentată în figura 1. 3.4

Managementul diareei indusă de chimioterapia convențională și terapia antitumorală vizată.3,4

Diaree datorată chimioterapiei convenționale

Multe terapii pot provoca diaree, a cărei severitate și frecvență depind de doza, metoda de administrare și/sau combinația acestora. Prin urmare, acești parametri ar trebui luați în considerare de fiecare dată.

Incidența poate fi de până la 50-80%, din care 30% sunt de gradele 3-4, cu fluoropirimidine (5-fluorouracil (5-FU), capecitabină) și peste 80%, din care 30% sunt severe, cu irinotecan . Au fost raportate decese (2,2% și 4,8%) în studiile care combină aceste două produse. 3 Diareea este de asemenea frecventă în timpul tratamentului cu docetaxel sau paclitaxel (gradele 3-4 în 5-8%). 4.5

Mecanism

Chimioterapia induce leziuni ale mucoasei intestinului subțire (apoptoză, atrofie viloasă, hipoplazie criptă) prin efectul lor citotoxic și antiproliferativ. Acest lucru determină disfuncționalitatea celulelor criptă și a celulelor calice cu pierderea vilozităților și tulburări enzimatice. Acest lucru are ca rezultat un dezechilibru între absorbție și secreție. 4,5 La 10% dintre pacienții cărora li se administrează 5-FU, se găsește intoleranță la lactoză datorită scăderii lactazei, cauzând diaree osmotică din cauza malabsorbției carbohidraților, cu durere și flatulență. Sunt descrise și fenomene inflamatorii care fac obiectul diferitelor studii. 6 Sub irinotecan, leziunile mucoasei colonului se găsesc cu hipoplazia criptelor și creșterea secreției de mucus. 4 Activitatea antacetilcolinesterazică a irinotecanului este responsabilă de diaree timpurie în primele 24 de ore. Acestea pot fi prevenite de atropină.

Factori predictivi și agravanți

Toxicitatea 5-FU este mai mare la femei și crește în timpul administrării bolusului și în asociere cu leucovorină. 4.5

O deficiență a dihidropirimidine dehidrogenazei (DPD), enzima responsabilă de inactivarea 5FU, duce la o creștere a toxicității 5FU, care este semnificativ mai mare la bărbați decât la femei. 7 Brivudina (Brivex) inhibă ireversibil DPD și poate duce la moartea pacientului. Prin urmare, este interzis în timpul tratamentului cu fluoropirimidine.

Metabolitul activ al irinotecanului, SN-38, este glucuronidat în ficat până la SN-38G inactiv și ulterior este excretat prin bilă. La nivel intestinal, poate fi hidrolizat în SN-38 activ prin beta-glucuronidază din flora digestivă, ducând astfel la afectarea directă a mucoasei. Insuficiența funcției hepatice, Crigler-Najjar tip 1 și sindroamele Gilbert (deficit de UDP-glucuroniltransferază) cresc toxicitatea irinotecanului. 4.5

Tratament

Diareea necomplicată de gradul 1-2 poate fi tratată în ambulatoriu cu loperamidă și dietă. Diareea de gradele 3-4 sau clasele 1-2 cu semne de gravitate (dureri abdominale, stare febrilă, greață, vărsături, sângerări, declin în starea generală, neutropenie) necesită un control mai agresiv, adesea în spital, detaliat în masa 2 si figura 1. 3.4.5

Medicamente antidiareice utilizate în ambulatoriu 4.5

Utilizarea profilactică a antibioticelor, budesonidelor, octreotidelor LAR, 8 probiotice 9 sau cărbunelui activ nu a arătat un beneficiu clar. 4.5

Diaree pe terapii vizate

Două tipuri de terapii vizate sunt utilizate în principal în clinică: anticorpi monoclonali (sufix –ab) și molecule mici (sufix –ib). Anticorpii vizează antigeni de suprafață sau receptori transmembranari. Moleculele mici acționează asupra căilor de semnalizare intracelulare, de exemplu moleculele de tirozin kinază inhibitoare (TKI) care inhibă transducția semnalului la receptorii factorilor de creștere și proteinele citoplasmatice. Țintele frecvent vizate sunt calea receptorului de creștere epidermică EGFR (erlotinib, gefitinib, cetuximab și panitumumab) și Her2/EGFR (lapatinib, afatinib, trastuzumab, pertuzumab și T-DM1) și calea receptorului de creștere endotelial vascular VEGFR (pazopanib, sunitinib, sora, axitinib, regorafenib, bevacizumab, aflibercept, ramucirumab). Trebuie remarcat faptul că TKI inhibă adesea alte ținte pe căile de semnalizare intracelulară (KIT, PDGFR, MEK, ALK etc.). Această listă nu este exhaustivă, deoarece substanțele noi sunt înregistrate în mod regulat.

În timpul tratamentului cu TKI, diareea este un efect secundar dependent de doză, afectând aproape 50% dintre pacienții tratați cu TKI anti-VEGFR și până la 95% dintre pacienți (5 până la 25% din clasele 3-4) anti-EGFR. Alte ITK pot provoca, de asemenea, diaree (de exemplu, imatinib anti-KIT 50%). Diareea apare devreme și persistă adesea mult timp. Diareea este mai frecventă în asociere cu chimioterapie (de exemplu, lapatinib cu capecitabină (65%) sau paclitaxel (48%)). Anticorpii pot provoca, de asemenea, diaree, care este mult mai puțin frecventă decât în cazul TKI care vizează aceeași cale. 4,5,10-12

Mecanism

Efectul antiproliferativ al ITK-urilor ar explica toxicitatea acestora asupra mucoasei digestive sănătoase, mai ales că sunt administrate pe cale orală. 10-12 Cu toate acestea, mecanismul preferat în prezent pentru TKI anti-EGFR este inhibarea acestor receptori de colon. Acest lucru duce la dereglarea transportatorilor transmembranari activi de clor cu diaree secretorie din excesul de clor din lumenul intestinal. 13 Mecanismul diareei secundar inhibării VEGFR rămâne inexplicabil. 5

Tratament

Tratamentul este același ca și pentru diareea indusă de chimioterapie (tabelul 2, figura 1). 4,5,11,12 Tratamentul oral care inhibă secreția de clor în colici este acceptat pentru diaree sub tratament antiretroviral în Statele Unite (crofelemer extras din latexul arborelui Croton Lechleri), dar nu a fost încă testat, pentru cunoștințele noastre, pentru diaree sub TKI. 13

Diaree la imunoterapie

Principiul imunoterapiei se bazează pe anticorpi direcționați împotriva moleculelor numite „puncte de control imune”. Cele mai frecvent ținte descrise sunt CTLA-4 (antigenul citotoxic asociat limfocitelor T uman 4), PD-1 (moartea programată 1) și PD-L1 ligandul acestuia. CTLA-4 este prezent la suprafața limfocitelor T și acționează ca o frână asupra răspunsului imun. PD-1 se află, de asemenea, pe suprafața limfocitului T. Prin legarea la ligandul său (PD-L1) de celula tumorală, PD1 blochează recunoașterea celulei tumorale de către sistemul imunitar. Aceste tratamente au scopul de a restabili activitatea imunologică împotriva celulelor tumorale.

Ipilimumab, un anticorp anti-CTLA-4, este primul tratament de imunoterapie de primă linie și a doua linie înregistrat și aprobat pentru melanomul metastatic. Este asociat cu diaree la aproape 30% dintre pacienți, inclusiv o treime din clasele 3-4. Ele apar în medie la 6-7 săptămâni după prima administrare, dar pot apărea mai devreme sau mai târziu, sau chiar la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Diareea este mai puțin frecventă cu inhibitorii PD-1, cum ar fi pembrolizumab (acceptat pentru melanomul metastatic) și nivolumab (melanomul metastatic, cancerul pulmonar metastatic cu celule mici). Combinația lor crește eficiența, dar și toxicitatea. 14.15

Mecanism

Efectele secundare ale imunoterapiilor sunt legate de activarea sistemului imunitar, nu împotriva tumorii, ci împotriva componentelor sinelui. Această autoimunitate este, din motive necunoscute, frecvent îndreptată împotriva sistemului digestiv (intestin, ficat, pancreas). Cu toate acestea, orice alt organ poate fi afectat, inclusiv pielea, glandele endocrine (tiroida, glanda suprarenală, glanda pituitară) și plămânul. 14.15

Este foarte important să recunoaștem acest tip de efect secundar, numit în literatură „eveniment advers imunitar”, deoarece necesită un management specific. Deoarece aceste terapii au arătat rezultate foarte promițătoare pentru alte tipuri de cancer, utilizarea lor va crește.

Factori predictivi și agravanți

Alte etiologii care pot agrava diareea ar trebui investigate sistematic. Aceste tratamente sunt contraindicate la pacienții cu boli autoimune datorită riscului ridicat de reactivare a acestora din urmă.

Tratament

Tratate devreme, majoritatea efectelor secundare sunt rapid reversibile. Prin urmare, este important ca orice pacient cu diaree care urmează imunoterapie să-și informeze medicul cu promptitudine. Diareea de gradul 1-2 este tratată simptomatic cu loperamidă. În diareea de gradul 3-4, gradul 2 persistentă și/sau asociată cu simptome severe, cel mai bine este să spitalizați pacientul. Diagnosticul este confirmat prin tomografie abdominală și endoscopie digestivă cu biopsie pentru a identifica afectarea imunologică și a exclude o altă origine infecțioasă (colita citomegalovirusului, de exemplu). Tratamentul se bazează pe doze mari de corticosteroizi. S-au dezvoltat recomandări pentru a gestiona acest efect secundar și pentru a preveni progresia către colită imună toxică cu risc de apariție fatală (figura 2). 14.15

Algoritm de gestionare a diareei în timpul imunoterapiei