Hepatita C: spre tratament oral ?

obiective educaționale

Cunoașteți diferitele clase de antivirale
Cunoașteți noile terapii triple cu interferon
Care sunt rezultatele și siguranța medicamentelor orale pentru hepatita C
Definiți viitoare combinații de tratament oral pentru hepatita C cronică

Conflicte de interes

Vorbitor sau consultant pentru Abbvie, Boehringer Ingelheim, BMS, Galaad, Janssen, MSD, Novartis, Roche.

Introducere

Diferite clase de antivirale

Figura 1. Compararea profilurilor diferitelor antivirale directe

Au fost dezvoltate mai multe familii de inhibitori ai producției de noi genomi virali (replicare virală), utilizând diferite mecanisme. Analogii nucleotidici sau nucleozidici blochează sinteza lanțului ARN prin încorporarea în acesta de polimeraza virală (NS5B). Acești inhibitori ai polimerazei, cum ar fi sofosbuvirul, au o activitate antivirală puternică, pangenotipică, asociată cu o barieră de rezistență ridicată (Fig. 1). În schimb, inhibitorii non-nucleozidici ai polimerazei, cum ar fi deleobuvir, ABT-333 și BMS-791325, al căror mecanism de acțiune este o modificare a funcției catalitice a polimerazei printr-o schimbare conformațională, au, în general, o activitate antivirală mai puțin puternică. 1 și asociat cu o barieră de rezistență slabă (Fig. 1). Astfel, acești inhibitori non-nucleotidici ai polimerazei nu pot reprezenta pilonul unei combinații antivirale, ci mai degrabă sunt molecule adăugate utilizate adesea ca a treia moleculă a unei combinații antivirale orale.

Proteina virală NS5A joacă un rol important în reglarea activității catalitice a polimerazei. Inhibitorii proteinei NS5A, cum ar fi daclatasvir, ledipasvir, ABT-267 și PPI-668, au o activitate antivirală puternică, care este aproape pangenotipică, dar aceasta poate varia de la o moleculă la alta și de la genotip la genotip. Bariera genetică împotriva rezistenței acestor molecule este ridicată, cu excepția genotipului 1a (Fig. 1). Inhibitori NS5A de a doua generație, cum ar fi MK8742, sunt în curs de dezvoltare și se crede că au o activitate antivirală puternică și o barieră de rezistență ridicată pentru toate genotipurile.

În cele din urmă, inhibitorii ciclofilinei inhibă replicarea virală prin blocarea activității unei proteine HCV, ci prin inhibarea ciclofilinei A, o proteină gazdă prezentă în hepatocite, care interacționează cu proteina NS5A și polimeraza virală. Activitatea antivirală este puternică și pangenotipică, deoarece mecanismul de acțiune nu vizează VHC. Bariera împotriva rezistenței este ridicată și aceste molecule care inhibă ciclosporina A sunt lipsite de activitate imunosupresivă anti-calcineurină.

Noi terapii triple cu interferon

Inhibitori de protează

Inhibitorii de protează din al doilea val al primei generații vor înlocui în curând telaprevirul și boceprevirul din cauza eficacității cel puțin similare, o proporție de pacienți care pot beneficia de un curs mai scurt de tratament, un profil de toleranță mai bun și o administrare mai simplă (o dată pe zi).

Figura 2. Eficacitatea terapiei cu interferon pegilat, ribavirină și simeprevir triplu la pacienții naivi și recidivanti

Această triplă terapie este în prezent evaluată la pacienții infectați cu genotipul 4. O analiză intermediară a arătat că aproape 90% dintre pacienții naivi și recidivanti au fost eligibili pentru un tratament scurt de 24 de săptămâni și că rata SVR a fost mai mare de 90% la acești pacienți. Rezultatele finale ale acestui studiu de fază III vor fi cunoscute în 2014.

Pe scurt, terapia triplă a interferonului alfa pegilat, ribavirină și simeprevir urmează să primească autorizație de introducere pe piață în 2014 și va deveni unul dintre noile tratamente de referință pentru hepatita cronică C genotip 1 și 4. O strategie de tratament ghidată prin răspuns va fi aplicată în pacienți naivi și recidive non-cirotice, durata tratamentului fiind scurtă (24 de săptămâni) în cazul unui răspuns virologic rapid. În toate celelalte cazuri, durata tratamentului va rămâne clasică 48 de săptămâni.

Au fost testați și alți inhibitori de protează din a doua generație de primă generație și inhibitorul de a doua generație (MK5172), în combinație cu interferon pegilat și ribavirină. Au fost observate rezultate interesante în timpul acestor studii, dar, în viitor, utilizarea acestor inhibitori de protează va fi în combinații orale și nu în combinație cu interferon pegilat și ribavirină.

Inhibitor nucleotidic polimerazic

SVR a fost raportat, de asemenea, la 96% din cei 28 de pacienți infectați cu genotipul 4 și la cei 7 pacienți infectați cu genotipurile 5 și 6 (Fig. 3).

Figura 3. Eficacitatea terapiei cu interferon pegilat, ribavirină și sofosbuvir triplu la pacienții naivi

În cele din urmă, această terapie triplă a fost evaluată la pacienții infectați cu genotipurile 2 și 3 care nu au reușit terapia duală pegilată. Numărul total de pacienți, precum și cel al cirozelor au fost mici, dar 93% până la 100% (genotipul 2) și 83% (genotipul 3) dintre aceștia au eliminat VHC, sugerând interesul acestei strategii pentru genotipul 3, combinațiile orale fiind foarte eficient pentru genotipul 2.

Pe scurt, sofosbuvir va primi autorizație de introducere pe piață în 2014 și această triterapie, foarte eficientă, scurtă (12 săptămâni pentru toți pacienții), ușor de administrat, bine tolerată va deveni unul dintre tratamentele de referință pentru hepatita C pentru toate genotipurile., Cu excepția genotipului 2.

Inhibitor NS5A

Rezultatele terapiei triple care combină interferon pegilat, ribavirină și daclatasvir (un inhibitor NS5A o dată pe zi) sunt limitate și provin în principal din studiile de fază IIb. La pacienții naivi infectați cu un genotip 1, RVS a fost raportată la aproximativ 65% dintre pacienți (30% câștig comparativ cu biterapia pegilată). Beneficiul a fost mai pronunțat pentru genotipul 1b, 87% față de 31%, decât pentru genotipul 1a, 58% față de 38%. Această diferență poate fi explicată printr-o barieră de rezistență mai mare pentru genotipul 1b decât pentru genotipul 1a. Pacienții care au primit un tratament scurt de 24 de săptămâni (răspuns virologic rapid) au eliminat VHC în 83% din cazuri. Toți cei doisprezece pacienți infectați cu un genotip 4 tratați cu această terapie triplă (daclatasvir 60 mg/zi) au eliminat VHC. În general, profilul de siguranță a fost similar între brațele de terapie triplă și brațul de control. La pacienții pretratați, ratele SVR nu sunt cunoscute, iar ratele de răspuns în săptămâna 12 de tratament au fost de numai 57% și, respectiv, 34% la pacienții cu răspuns parțial și nul, sugerând că această terapie triplă nu este potrivită pentru acești pacienți cu deficiență.

O modalitate de a îmbunătăți eficacitatea acestei terapii triple a fost combinarea asunaprevirului pentru a ajunge la terapia cvadruplă. Un studiu de fază II, care a implicat 41 de pacienți infectați în principal cu genotipul 1a, zero respondenți fără ciroză, a arătat o rată SVR mai mare de 90% cu un profil de siguranță bun pentru 24 de săptămâni de terapie cvadruplă. Rezultatele unui studiu de fază III care a inclus peste 400 de pacienți eșuați, dintre care unii cu ciroză și infectați cu genotipul 4 vor fi cunoscuți în 2014.

Daclatasvir a fost, de asemenea, evaluat la pacienții naivi infectați cu genotipurile 2 și 3. Scopul acestui studiu controlat a fost de a afla dacă a fost posibilă reducerea duratei tratamentului la 12 sau 16 săptămâni cu această tri-terapie la pacienți. a avut un răspuns virologic rapid. Pentru genotipul 2, rata SVR a fost de 83% pentru terapia triplă, ajungând la 94% la pacienții tratați timp de 16 săptămâni, față de 63% pentru biterapia pegilată (24 de săptămâni). Pentru genotipul 3, rata SVR a fost de 67% și 69% pentru terapia triplă, 73% la pacienții cu răspuns virologic rapid și 59% pentru terapia dublă pegilată, sugerând lipsa superiorității terapiei triple față de terapia duală pegilată.

Pe scurt, daclatasvir în combinație cu interferon pegilat și ribavirină pare a fi eficient în principal la pacienții naivi infectați cu genotipurile 1b, 2 și 4. Terapia cvadruplă, combinând suplimentar asunaprevir, timp de 24 de săptămâni pare a fi o strategie. Eficientă și bine tolerată pacienți eșuați. Utilizarea daclatasvir, care ar putea primi în curând autorizație temporară sau de introducere pe piață, ar trebui rezervată pentru terapia cvadruplă cu interferon pegilat și combinații antivirale orale.

Tratamente orale pentru hepatita cronică C

Două abordări principale sunt posibile pentru dezvoltarea strategiilor antivirale orale fără interferon. Primul se bazează pe administrarea unui inhibitor nucleotidic polimerazic (sofosbuvir), singur sau în combinație cu un alt inhibitor care are o barieră de rezistență mai slabă, cum ar fi în principal inhibitorii de protează și NS5A, cu sau fără ribavirină. A doua strategie se bazează pe combinația a 3 molecule antivirale care au individual o barieră de rezistență slabă, precum inhibitori de protează, polimerază non-nucleozidică și NS5A, cu sau fără ribavirină.

Combinații orale cu un inhibitor nucleotidic polimerazic

Eficacitatea și siguranța sofosbuvirului în asociere cu ribavirină timp de 12 săptămâni au fost evaluate și comparate cu cea a 24 săptămâni de interferon pegilat și ribavirină.

Figura 4. Eficacitatea sofosbuvirului și ribavirinei timp de 12 până la 16 săptămâni la pacienții cu genotipul 2

Figura 5. Eficacitatea sofosbuvirului și ribavirinei timp de 12 săptămâni la pacienții cu genotipul 2 și timp de 24 de săptămâni la pacienții cu genotipul 3

Pe scurt, combinația de sofosbuvir și ribavirină este eficientă și poate deveni una dintre strategiile terapeutice pentru pacienții cu genotipul 3, dar durata tratamentului trebuie să fie mai lungă decât cea propusă pentru pacienții cu genotipul 2, adică să spunem 24 de săptămâni. În 2014, terapia cu interferon pegilat de 12 săptămâni, ribavirină și sofosbuvir triplu ar putea deveni tratamentul standard pentru genotipul 3, împreună cu terapia duală cu sofosbuvir și ribavirină timp de 24 de săptămâni, în special la pacienții intoleranți sau neeligibili pentru interferonul pegilat.

Figura 6. Eficacitatea sofosbuvirului și ribavirinei timp de 12 până la 16 săptămâni la pacienții cu genotipul 3

Alte rezultate excelente au fost obținute prin combinarea sofosbuvirului și a daclatasvirului (un inhibitor NS5A) cu sau fără ribavirină timp de 24 de săptămâni la pacienții ușor de tratat (naivi și necirotici) infectați cu genotipul 1, 2 sau 3. Cele mai interesante rezultatele acestei strategii au fost raportate la pacienții infectați cu genotipul 1, necirozici și în eșecul terapiei triple cu telaprevir sau boceprevir. SVR a fost observată în 95% până la 100% din cazuri. Întrebarea este dacă durata acestei combinații nu ar putea fi redusă la 12 săptămâni, păstrând ribavirina în cei mai dificil de tratat pacienți. În teorie, ar putea fi eficient la pacienții infectați cu genotipul 4. Când daclatasvir obține o autorizație temporară de utilizare sau autorizația de introducere pe piață a acesteia, va fi posibilă combinarea celor două molecule.

Figura 7. Eficacitatea combinației de sofosbuvir și simeprevir cu sau fără ribavirină

Combinații orale cu protează, polimerază non-nucleozidică și inhibitori NS5A

Eficacitatea și siguranța faldaprevirului (inhibitor de protează a doua generație a primei generații) și a deleobuvirului (inhibitor non-nucleozidic al polimerazei) au fost studiate la pacienții infectați cu genotipul 1. Ratele SVR au fost mai mici. La 50% pentru genotipul 1a din cauza unei bariere slabe împotriva rezistența generală a combinației. În schimb, rata SVR a fost de 85% la pacienții infectați cu genotipul 1b care au primit 28 de săptămâni din această combinație asociată cu ribavirină. Cu toate acestea, această strategie rămâne suboptimă datorită duratei sale de 28 de săptămâni, a eficacității sale limitată la genotipul 1b și a efectelor adverse cutanate și gastrointestinale. Această combinație ar putea fi îmbunătățită prin adăugarea unui inhibitor NS5A.

Tabelul I. Autorizații de comercializare și cost

Cohorta ATU/AMM cost lunar

Sofosbuvir	da/18 651 euro	01/2014
Simeprevir	da/11 666 euro	05/2014
Daclatasvir	planificat martie 2014/?	09/2014
Sofosbuvir + ledipasvir	?/?	începutul anului 2015
ABT-450 + ABT-333 + ABT-267	?/?	începutul anului 2015
Asunaprevir + daclatasvir + BMS-791325	?/?	2016

Concluzie

Referințe

Leroy V, Serfaty L, Bourlière M, Bronowicki JP, Delasalle P, Pariente A, și colab. Terapia triplă pe bază de inhibitori de protează în hepatita cronică C: Liniile directoare ale asociației franceze pentru studiul ficatului. Liver Int 2012; 32: 1477-92.
Jesudian AB, Jacobson IM. Tratament optim cu telaprevir pentru infecția chonică cu VHC. Liver Int 2013; 33 (supl. 1): 3-13.
Maasoumy B, deputat Manns. Tratament optim cu boceprevir pentru infecția cronică cu VHC. Liver Int 2013; 33 (Supliment 1): 14-22.
Bourlière M, Wendt A, Fontaine H, Hézode C, Pol S, Bronowicki JP. Cum se optimizează terapia VHC la pacienții cu genotipul 1 cu ciroză. Liver Int 2013; 33 (Supliment 1): 46-55.
Hézode C, Fontaine H, Dorival C, Larrey D, Zoulim F, Canva V și colab. Terapie triplă la pacienții cu tratament cu ciroză VHC cu experiență într-o cohortă multicentrică a Programului francez de acces timpuriu (ANRS CO20-CUPIC) -NCT01514890. J Hepatol 2013; 59: 434-41.
Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, și colab. Sofobuvir pentru infecția cronică cronică a hepatitei C netratată. N Engl J Med 2013; 369: 678-89.
Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS, și colab. Sofosbuvir pentru hepatita C genotipul 2 sau 3 la pacienții fără opțiuni de tratament. N Engl J Med 2013; 368: 1867-77.
Schmidt WN, Nelson DR, Pawlotsky JM, Sherman KE, Thomas DL, Chung RT. Agenți antivirali cu acțiune directă și calea către independența interferonului. Clin Gastro-enterol Hepatol 2013 17 iul. [Epub înainte de tipărire].

Cele patru puncte forte

Terapia triplă cu interferon pegilat, ribavirină și simeprevir timp de 24 până la 48 de săptămâni va fi unul dintre noile tratamente standard pentru hepatita C, cu excepția genotipurilor 2 și 3.

Terapia triplă cu interferon pegilat, ribavirină și sofosbuvir timp de 12 săptămâni va fi unul dintre noile tratamente standard pentru hepatita C, cu excepția genotipului 2.

Sofosbuvirul oral și ribavirina combinate timp de 12 săptămâni vor fi noul standard de tratament pentru hepatita cronică C genotipul 2.

Din 2015, combinațiile orale, scurte (8 până la 12 săptămâni), bine tolerate, ușor de luat, vor face posibilă obținerea eradicării hepatitei cronice C la cel puțin 90% dintre pacienți, indiferent de starea lor (naivă sau în eșec).

Asociația franceză
de Educație medicală continuă
în Hepato-Gastro-Enterologie