Porfiria hepatică acută, o boală foarte rară care poate fi tratată

Acest conținut vă este adus în parteneriat cu Alnylam

Browserul dvs. nu poate reda acest videoclip.

Manifestările clinice severe ale porfirelor hepatice acute, o boală ereditară rară a metabolismului hemului, beneficiază de un tratament eficient. când diagnosticul de atacuri acute este pus corect. Dar lipsa de specificitate a simptomelor lor duce adesea la erori de diagnostic și erori de tratament potențial grave. Actualizare cu privire la această familie de porfirie cu prof. Jean-Charles Deybach, fost director al Centrului Français des Porfirie de la Spitalul Louis Mourier (APHP Colombes).

Porfiria hepatică acută, o familie de boli moștenite rare

Porfirie hepatice acute (PHA) sunt boli datorate deficiențelor enzimatice de-a lungul biosintezei hemului (hemul este constituentul multor proteine cheie: hemoglobina, mioglobina, catalaza, peroxidaza, ciclooxigenaza si citocromii). Acestea determină acumularea de substanțe neurotoxice în ficat, în special acid delta aminolevulinic (ALA) și porfobilinogen (PBG).

A spune că porfiria hepatică acută este o boală rară * este o subevaluare. Deși Franța nu are studii care să poată determina cu precizie prevalența acestei boli genetice, este de ordinul. 1 la 100.000! "Sunt diagnosticate între 5 și 15 cazuri noi de PHA pe an", spune prof. Jean-Charles Deybach, fost director al Centrului francez de porfirie de la spitalul Louis Mourier (CRMR Porphyries - APHP Colombes).

Termenul de porfirie hepatică acută acoperă de fapt 4 forme ale acestei boli: porfiria acută intermitentă (AIP), care afectează aproximativ 600 de familii din Franța; porphyria variegata (PV), care afectează aproximativ 300; și corpoporfiria ereditară (CH), care afectează aproximativ 100 dintre ele. „În ceea ce privește cea de-a 4-a formă, porfiria datorată deficitului de acid aminolevulinic dehidratază - sau ADP - există doar o duzină de cazuri în lume”, specifică specialistul.

Porfirie hepatice acute: femei mai afectate decât bărbații

Chiar dacă sunt rare, porfirele hepatice acute au făcut obiectul a numeroase studii, în special la Centrul de referință francez. "Știm aproape totul despre PHA-uri, de la biologie la genetică; singurul lucru pe care nu îl știm încă este motivul pentru care pacienții sunt bolnavi!", Subliniază prof. Deybach.

O transmisie moștenită dacă unul dintre părinți este afectat

Fiecare dintre cele trei forme principale de PHA este legată de o mutație a unei gene care direcționează sinteza uneia dintre cele opt enzime implicate în producerea hemului. Se spune că transmiterea acestor mutații genetice este autosomală dominantă, ceea ce înseamnă că un copil al cărui părinte este el însuși purtător al mutației o moștenește în mod necesar; dar nu va dezvolta neapărat boala. Majoritatea purtătorilor mutației nu prezintă simptome - sunt numiți „purtători sănătoși”.

Mulți purtători sănătoși

"Se spune că penetrarea bolii este foarte scăzută, adică numărul pacienților este mult mai mic decât numărul de purtători sănătoși, explică specialistul. De ce unii au convulsii și nu alții, atunci aceștia poartă aceeași mutație? Nu știm, dar suspectăm intervenția unor factori suplimentari. Doar studii internaționale, efectuate asupra unui număr mare de familii afectate, vor elucida acest fenomen.

Femeile sunt mai des afectate

PHA-urile au o altă particularitate: deși cromozomii sexuali nu sunt afectați, femeile sunt mult mai des predispuse la atacuri acute decât bărbații (80/20). „Această predominanță clară a femeilor este foarte probabil legată de hormonii sexuali, a căror producție este ciclică la femei”, explică profesorul Deybach. Acest lucru se datorează faptului că hormonii sexuali sunt eliberați din organism de un complex enzimatic din ficat, citocromul p450, care folosește hem pentru a funcționa. Atacurile lunare acute sunt, de asemenea, tipice la femei.

Simptomele atacului acut al porfiriei hepatice acute

Atacurile acute de PHA încep de obicei la vârsta adultă, în medie la 30 de ani. Se caracterizează prin crize neuroviscerale acute, care se manifestă sub formă de dureri abdominale extrem de severe. "Spre deosebire de durerea chirurgicală, care are ca rezultat un stomac dur, durerea abdominală cauzată de PHA este difuză și lasă stomacul flexibil. Este de o asemenea intensitate, neîncetat și de câteva zile, încât conduce în mod obișnuit pacienții la spital". Imaginea „clasică” a porfiriei hepatice acute este cea a unei femei „între 25 și 35 de ani, care se prezintă la urgență de mai multe ori cu dureri abdominale acute. De cele mai multe ori, este externată acasă fără diagnostic, la cel mai bine. fără prescripție medicală, cel mai rău cu analgezice care pot precipita complicațiile atacului acut. Prin urmare, va reveni din nou și din nou ", ilustrează profesorul Deybach.

Durerea abdominală este foarte des asociată cu dureri de spate radiante către coapse.

De semne neurologice apar de obicei în al doilea rând: durere la nivelul extremităților, slăbiciune musculară care provoacă dificultăți la mers, paralizie progresivă a membrelor superioare și inferioare, care poate evolua până la paralizie completă (tetraplegie) și paralizie respiratorie potențial fatală, expertul enumeră.

„În cele din urmă, unii semne psihiatrice minore adesea însoțesc sau preced durerea și pot, dimpotrivă, să inducă în eroare: persoanele care suferă de un atac acut sunt adesea instabile, iritabile, chiar confuze. ”Trăsăturile caracteristice pe care ar fi într-adevăr bine să se bazeze pentru a diagnostica un atac acut de PHA !

Cu toate acestea, severitatea simptomelor variază în funcție de forma bolii. "PAI este cea mai gravă formă, provocând cele mai severe atacuri acute. PV provoacă mai multe semne cutanate decât semne acute. În CH, atacurile acute sunt mai puțin frecvente, dar pot fi grave. Ca și în PAI", precizează Pr Deybach.

La aceste simptome clinice se adaugă adesea tahicardie (inima curge cu peste 100 de bătăi pe minut, în absența febrei) și semne biologice: hiponatremie (nivel de sodiu din sânge mai mic decât în mod normal), iar urina devine roz sau roșie la lumină . Un semn specific, dar greu de recunoscut în Departamentul de Urgență.

„Aceste simptome foarte polimorfe fac diagnosticul unui atac acut de PHA foarte complex”, notează specialistul. Repetarea, intermitenta convulsiilor, va duce adesea la căutarea factorilor precipitanți: luarea anumitor medicamente așa-numite „inducătoare” (în special barbiturice și sulfonamide), postul, stresul și anumite infecții (gripă, infecții ale tractului urinar, infecții ale căilor respiratorii) superior).

Diagnosticul atacului acut al porfiriei hepatice acute: este biologic

Diagnosticul de criză acută PHA se bazează exclusiv pe testul ALA și PBG, precursorii neurotoxici ai hemului, în urină. "Dacă ALA nu este specifică pentru porfiria hepatică acută, PBG este. Ceea ce înseamnă că un nivel normal de PBG exclude un atac acut de PHA", spune Deybach.

analiza urinară, care se efectuează pe urina dimineții, nu permite determinarea precisă a tipului de PHA. „Dar nu contează pentru tratament”, spune specialistul. Pentru a diagnostica tipul de PHA (PAI, CH sau PV), sunt necesare teste de sânge și scaun, care pot fi efectuate numai în centrul de referință (CRMR Porphyries, Hôpital Louis Mourier, Colombes).

Imagistica (raze X, tomografie, RMN), pe de altă parte, este negativă și, prin urmare, nu este utilă pentru diagnosticul acestei patologii.

Tratamentul porfiriei hepatice acute: un medicament disponibil timp de 30 de ani

Tratamentul acestei boli rare se bazează de aproximativ treizeci de ani pe administrarea heminei umane (Normosang, Ricordati/Europa orfană). Această moleculă va regla producția de hem prin inhibarea producției excesive a unei enzime (ALAS1) și astfel va preveni acumularea de precursori neurotoxici. „Acest medicament a revoluționat tratamentul porfiriei hepatice acute: permite vindecarea unui atac acut în 4-5 zile și, mai presus de toate, previne cele mai grave complicații”, subliniază profesorul Deybach. Dar, potrivit acestui expert, utilizarea excesivă a acestuia a dus probabil la cronicizarea convulsiilor.

Givosiran: speranță pentru crize acute și severe

Un nou tratament oferă speranță optimistă, cu o scădere medie de 74% față de placebo în rata anuală a atacurilor de porfirie compozite (cea mai severă care necesită spitalizare) într-un studiu de fază III din aprilie 2019. Au fost prezentate și rezultate pozitive. nouă criterii finale secundare comparativ cu un placebo.

Până în prezent, în jur de patruzeci de pacienți cunoscuți istoric de centrul de referință sunt îngrijorați, totuși o parte a populației care are convulsii fără spitalizare și simptome cronice ar putea beneficia de aceasta. De la începutul lunii martie 2020, acest nou medicament de la compania Alnylam a obținut autorizația de introducere pe piață (AMM) în Europa pentru tratamentul pacienților cu PHA. „Un drog aproape miraculos”, potrivit expertului. Centrul de referință porfirii folosește acest tratament ca parte a unui studiu clinic din 2018 și ca parte a unei autorizații temporare de utilizare (ATU) din 2019. Este primul tratament DMARD, având ca scop prevenirea convulsiilor și tratarea simptomelor cronice.

Căi de cercetare pentru tratarea porfiriei hepatice acute

Au fost luate în considerare mai multe căi de cercetare pentru tratarea PHA. Unul din ei, terapia enzimatică, care constă în înlocuirea enzimei deficitare, a fost abandonată din lipsă de rezultate convingătoare. Testat în Spania, terapie genetică a fost, de asemenea, un eșec; dacă nu este încă exclusă, această pistă este momentan oprită. Una dintre cele mai promițătoare este injectarea de material genetic corespunzător genei mutante din PAI în celulele hepatice prin intermediul veziculelor lipidice. Dar știrile legate de epidemia Covid-19 au pus o frână, sperăm că temporară, asupra dezvoltării sale, laboratorul din spatele acestei lucrări acordând prioritate dezvoltării unui vaccin împotriva coronavirusului care amenință sănătatea de pe toată planeta.

Slide: alimente care arată ca organele pe care le vindecă

Acest conținut vă este adus în parteneriat cu Alnylam