Rolul și locul analogilor GLP-1 în tratamentul diabetului de tip 2

rezumat

Tratamentele actuale pentru diabetul de tip 2 nu sunt întotdeauna pe deplin satisfăcătoare, deoarece nu acționează asupra pierderii în greutate sau asupra îmbunătățirii funcției celulelor β. Analogii peptidei 1 (GLP-1) de tip glucagon sau agoniștii receptorilor GLP-1 sunt o opțiune terapeutică promițătoare, deoarece îmbunătățesc controlul glicemic, scad greutatea cu aproximativ 2-3 kg/an și oferă speranța stabilizării sau îmbunătățirii celulei β funcționează prin promovarea proliferării și inhibarea apoptozei celulelor β. Utilizarea lor la pacienții insuficient controlați de combinația metformin-sulfoniluree se compară favorabil cu terapia cu insulină.

Introducere

Conceptul de incretine

GLP-1 stimulează secreția de insulină într-un mod dependent de glucoză; efectul său insulinotrop se pierde atunci când valoarea glucozei este mai mică de 4,5 mmol/l. 2 Efectul insulinotrop comun al GLP-1 și GIP este responsabil pentru aproximativ 60% din insulina secretată după masă la om; prin urmare, acești hormoni joacă un rol extrem de important în homeostazia glucozei după mese. 3 În diabetul de tip 2, secreția de GLP-1 și GIP este relativ normală la debutul bolii. Pe de altă parte, capacitatea lor de a stimula secreția de insulină este redusă cu aproximativ 50% pentru GIP și aproximativ 30% pentru GLP-1 comparativ cu subiecții non-diabetici. 4

Acțiuni GLP-1

GLP-1 funcționează printr-un receptor exprimat în celulele insulinei (β) și în anumite țesuturi periferice, cum ar fi sistemul nervos central și periferic, inima, rinichii, plămânii și tractul digestiv. 1,5 Activarea receptorilor de către GLP-1 stimulează secreția de insulină, dar activează și transcripția genelor insulinei, crește biosinteza insulinei, stimulează proliferarea și supraviețuirea celulelor și scade moartea celulară. În cele din urmă, GLP-1 inhibă secreția de glucagon, încetinește golirea gastrică și crește senzația de plenitudine (Tabelul 1). 5

Toate efectele GLP-1 asupra homeostaziei glucozei, dar și asupra senzației de sațietate și a masei celulare β, au generat un interes considerabil în tratamentul diabetului de tip 2. Într-adevăr, majoritatea tratamentelor antidiabetice acționează prin creșterea fie a secreției de insulină (sulfoniluree, glinide) sau sensibilitate la insulină periferică (metformină, glitazonă). Dar niciunul dintre ei nu pare să schimbe cei mai importanți doi parametri în cursul diabetului de tip 2, greutatea și deteriorarea progresivă a funcției celulelor β. GLP-1, prin efectele sale pleiotrope, în special la nivelul aportului alimentar și al masei celulare β, aduce speranță pentru gestionarea pe termen lung a acestei boli.

Analogi GLP-1 sau agoniști ai receptorului GLP-1

Deoarece GLP-1 se degradează rapid, a fost necesar să se dezvolte analogi rezistenți la enzima DPP4, pentru a fi utilizabili în clinică.

Exenatida

Liraglutidă

Liraglutida este, de asemenea, un analog GLP-1 care a suferit două modificări: o substituție a aminoacizilor în poziția 34 și o legare la un acid gras liber care are ca scop stabilirea unei legături necovalente a liraglutidei cu albumina (figura 1). 1,6 Prin această modificare, absorbția liraglutidei la locul injectării este întârziată, precum și clearance-ul renal. La fel ca exenatida, liraglutida trebuie injectată subcutanat; atinge concentrațiile plasmatice maxime la 10-14 ore după injectare și timpul de înjumătățire este de 11-13 ore. Se administrează o singură injecție pe zi. Liraglutida scade nivelul zahărului din sânge în post și postprandial și al valorilor HbA1c cu până la 1,75%, provocând în același timp o pierdere semnificativă în greutate. Efectele secundare sunt similare cu cele ale exenatidei și constau în greață, vărsături și diaree, dar de obicei ușoare și tranzitorii. Apariția hipoglicemiei este rară în absența terapiei hipoglicemiante și se observă anticorpi anti-liraglutidici la 9-13% dintre pacienți. Cu această substanță au fost raportate și cazuri rare de pancreatită. 1.6.7

Analogi GLP-1 cu acțiune lungă

Necesitatea de a injecta un analog GLP-1 1 -2 x/zi nu facilitează conformitatea. Dezvoltarea analogilor GLP-1 cu acțiune îndelungată a generat, prin urmare, un interes considerabil în gestionarea unei boli adesea asimptomatice. Exenatida cu eliberare cu acțiune îndelungată (LAR) a fost dezvoltată prin realizarea unei suspensii de microsfere care conțin un polimer biodegradabil și exenatidă. Injecția este săptămânală la o doză de 2 mg. 1,6 Nivelurile terapeutice obținute după șase săptămâni de tratament sunt similare nivelurilor maxime obținute cu o singură injecție de 10 μg exenatidă. Eficacitatea exenatidei LAR asupra controlului glicemic este superioară exenatidei injectate de 2 ori pe zi cu efecte secundare similare; cu toate acestea, aproximativ 60-70% dintre pacienți dezvoltă anticorpi anti-exenatide, un procent mai mare decât se observă atunci când se injectează de două ori pe zi. 8 Niciun caz de pancreatită acută nu a fost raportat încă cu acest tratament.

Alți analogi de lungă durată sunt în curs de dezvoltare pentru administrare o dată pe săptămână. O formă orală este, de asemenea, testată.

Care este locul analogilor GLP-1 în tratamentul diabetului de tip 2?

Acum este bine demonstrat că analogii GLP-1 îmbunătățesc controlul diabetului de tip 2 printr-o scădere medie a HbA1c de aproximativ 1%, că această scădere este persistentă pe o perioadă de trei ani și că este însoțită de o pierdere în greutate de aproximativ 2 kg/an. Punctele negative ale tratamentului sunt, pe de o parte, efectele secundare digestive care apar în special în primele trei săptămâni, necesitatea injecțiilor subcutanate și costul (6,30 CHF/zi). În acest context, cum se compară analogii GLP-1 cu alte tratamente pentru diabetul de a doua linie? ?

Tratamentul diabetului de tip 2 începe în marea majoritate a cazurilor cu tratament cu metformină, a cărei doză poate fi optimizată până la 3 x 1 g/zi. Când metformina și adaptările la stilul de viață nu mai sunt suficiente, adăugarea unei sulfoniluree este încă prima alegere. Deși această opțiune este favorabilă în ceea ce privește costul și efectele secundare, nu este lipsită de dezavantajele sale. Cel mai important este scăderea eficacității pe termen lung a acestei terapii combinate. De fapt, combinația de metformin + sulfoniluree oferă rezultate excelente, rapide asupra controlului glicemic; cu toate acestea, se observă o creștere treptată a nivelului zahărului din sânge în medie la douăsprezece luni de la inițierea tratamentului. 8 Atunci când există o evadare treptată din tratamentul combinat, în ciuda restabilirii măsurilor de igienă și dietetice, adăugarea unui alt agent terapeutic devine regula. Aceste opțiuni includ glitazonele, inhibitorii enzimei DPP4, analogii GLP-1 și insulina.

Deși există foarte puține studii comparative între diferitele substanțe, compararea studiilor disponibile sugerează, pe termen relativ scurt, o eficacitate similară între glitazonele și analogii GLP-1, ușor superioară inhibitorilor enzimei DPP4, dar mai mică decât aceea de insulină. 1,6,7 Diferența dintre aceste tratamente este în principal în confortul administrării și în schimbarea în greutate, glitazonele și insulina fiind asociate cu creșterea în greutate, analogii GLP-1 cu pierderea în greutate și inhibitorii DPP4 la neutralitatea în greutate. Studiile pe termen lung lipsesc grav în alegerea celei mai bune opțiuni de tratament.

Comparații între terapia analogică GLP-1 și insulină