Sindromul ovarului polichistic și rezistența la insulină: mecanisme și implicații terapeutice

rezumat

Sindromul ovarului polichistic (SOP) este una dintre cele mai frecvente patologii endocrine la femeile în vârstă de reproducere. Combină anovulația și hiperandrogenismul. Mai recent, prezența rezistenței la insulină s-a dovedit a fi o caracteristică importantă a sindromului. Rezistența la insulină și hiperinsulinemia secundară joacă un rol important în fiziopatologia bolii și în special a hiperandrogenismului. Revenirea la ciclurile ovulatorii la femeile cu SOP, tratate cu medicamente care vizează îmbunătățirea sensibilității la insulină, susține o astfel de ipoteză. În plus, rezistența la insulină contribuie probabil la creșterea semnificativă a incidenței intoleranței la glucoză și a diabetului de tip 2 la femeile cu SOP. Pacienții cu SOP nu ar trebui să mai fie un obiect de curiozitate în practica medicinei interne ambulatorii, ci să reprezinte o provocare de gestionare la răscruce de medicină a reproducerii și endocrinologie-diabetologie.

Introducere

Sindromul ovarului polichistic (SOP), caracterizat prin asocierea hiperandrogenismului și a anovulației cronice, este o patologie endocrină foarte frecventă la femeile de vârstă reproductivă. Prevalența sa este estimată între 5 și 10% la această populație. 1 Descrierea originală a SOP a grupurilor Stein și Leventhal împreună prezența infertilității, hirsutismului, obezității, precum și a ovarelor polichistice de dimensiuni crescute. 2 Se acceptă în prezent că prezentarea clinică a SOP poate fi variată și că toate aceste caracteristici nu trebuie neapărat să fie prezente pentru a pune diagnosticul. Deși, la o conferință de consens din 1990, nu sa putut ajunge la un acord final cu privire la definiția SOP, majoritatea participanților au fost de acord că sindromul poate fi definit prin:

1. prezența anovulației;

2. dovezi clinice sau biologice ale unui exces de androgeni;

3. un profil anormal al secreției de gonadotropină (raport crescut LH: FSH);

4. prezența ovarelor polichistice (prin ultrasunete, sau vizualizare directă prin laparoscopie sau laparotomie);

5. Excluderea altor cauze ale anovulației și hiperandrogenismului, cum ar fi hiperplazia suprarenală congenitală, hiperprolactinemia, acromegalia, hipotiroidia, sindromul Cushing sau tumora secretoare de androgen.

Prin urmare, este un diagnostic clinic, care poate fi întărit de prezența markerilor biologici ai excesului de androgeni. Hiperandrogenismul se poate prezenta ca hirsutism, acnee sau chelie de tip androgen. Anovulația se manifestă prin modificări ale ciclului menstrual: amenoree, oligomenoree, spaniomenoree sau infertilitate. Trebuie remarcat faptul că prezența unei morfologii ovariene polichistice nu este esențială pentru a pune diagnosticul de SOP și că pacienții cu SOP pot prezenta uneori și ovulații spontane. Mai recent, a apărut că rezistența marcată la insulină este prezentă la femeile cu SOP și că cel mai probabil joacă un rol important fiziopatologic.

SOP și rezistența la insulină

A fost recunoscută mult timp o asociere între hiperandrogenism și rezistența la insulină. Menționarea lui Achard și Thiers în 1921 a unui „Diabet al femeilor cu barbă” constituie o descriere originală. 3 Pe de altă parte, anumite sindroame extreme de rezistență la insulină sunt asociate cu hiperandrogenism ovarian, precum și cu prezența acantozei nigricane. Acesta din urmă, descris în mod clasic la nivelul gâtului sau axilelor, reflectă uneori hiperinsulinemie semnificativă secundară acestei rezistențe la insulină și poate fi ocazional observat la femeile cu SOP.

La începutul anilor 1980, Burghen și colab. descrie o creștere a nivelurilor de insulină circulante în SOP. 4 Această observație sugerând rezistența la insulină a fost apoi confirmată prin teste de hiperglicemie orală în care femeile cu SOP au atins niveluri de zahăr din sânge și insulină semnificativ mai mari decât femeile de control cu greutate similară. În cele din urmă, un defect în acțiunea insulinei la nivelul țesuturilor sale țintă a fost clar stabilit în timpul clemelor euglicemice hiperinsulinemice: 5 pentru valori comparabile ale insulinemiei, menținerea euglicemiei necesită perfuzie de cantități semnificativ mai mici de glucoză la femeile cu PCOS decât la martori . Aceasta demonstrează rezistența la insulină care, atunci când este cuantificată, este comparabilă cu cea observată la pacienții cu diabet de tip 2. Rezistența la insulină la femeile cu SOP are consecințe clinice semnificative. Rezultă o prevalență semnificativ mai mare a intoleranței la glucoză și un risc crescut de șapte ori mai mare de a dezvolta diabet de tip 2. 6

Mecanisme moleculare potențiale ale rezistenței la insulină în SOP

Insulina induce intrarea glucozei la nivel celular prin stimularea translocării veziculelor care conțin un transportor specific de glucoză (GLUT4) din citoplasmă în membrana plasmatică. Creșterea numărului de transportori pe suprafața celulei permite glucozei să pătrundă în celulă. În prezent este bine recunoscut faptul că defectele semnalizării intracelulare ale insulinei sunt o cauză esențială a rezistenței la insulină.

În aproximativ 50 la sută din cazurile studiate, autofosforilarea receptorului ca răspuns la insulină a fost semnificativ redusă, fenomen care duce la transmiterea defectuoasă a semnalului intracelular. O analiză a cauzelor potențiale a relevat prezența pe receptorul de insulină a unei fosforilări crescute a reziduurilor de serină. 10 Acesta este un mecanism bine recunoscut de rezistență la insulină, în special secundar hiperglicemiei. În cazul SOP, factorul care induce această fosforilare a serinei nu a putut fi stabilit, deși s-a sugerat un rol potențial al glicoproteinei de membrană, PC-1.

Biopsiile musculare luate în timpul clemelor hiperinsulinemice euglicemice au arătat defecte în fosforilarea proteinelor IRS (în special IRS-1) și activarea kinazei PI3, 11 situație foarte asemănătoare cu diabetul de tip 2. Cu toate acestea, atunci când mușchii celulelor femeilor cu SOP sunt cultivate in vitro, aceste defecte dispar, sugerând că acestea sunt secundare mediului metabolic al SOP. În special, unele studii arată că femeile cu SOP au niveluri circulante mai ridicate de acizi grași liberi și TNF alfa decât femeile martor. 12 Creșterea acestor doi parametri este clar recunoscută pentru a induce rezistența la insulină prin mecanisme similare cu cele observate în SOP. Pe scurt, rezistența la insulină este o caracteristică bine stabilită a PCOS, dar mecanismele moleculare din spatele acestui defect sunt încă doar parțial înțelese.

Rezistența la insulină, hiperinsulinemia și hiperandrogenismul

Hiperandrogenismul este un semn distinctiv al femeilor cu SOP. Prezența unei corelații strânse între insulina circulantă și nivelurile de androgeni la acești pacienți sugerase anterior un rol cauzal pentru Burghen și colab., 4 deși o astfel de corelație nu a fost găsită sistematic în studiile ulterioare. Datele disponibile în prezent sugerează că femeile cu SOP au crescut producția de androgen ovarian și că acest lucru poate fi modulat de insulină.

Tratamentul rezistenței la insulină și ovulație

Metformin

Metformina este o biguanidă recunoscută de mult timp în tratamentul diabetului de tip 2. Acțiunea sa principală constă într-o scădere a producției hepatice de glucoză, dar a fost măsurat și un efect de îmbunătățire a rezistenței la insulină periferice. Aceste efecte sunt însoțite de obicei de o scădere a nivelurilor de insulină circulante. Studiile inițiale au arătat că administrarea de metformină în monoterapie la pacienții cu PCOS ar putea scădea nivelul circulant al androgenilor și poate induce cicluri menstruale regulate la aproximativ 40% dintre femeile testate.

Două studii recente au arătat că administrarea de metformină poate avea efecte benefice asupra ovulației și fertilității. Într-un prim studiu, a fost testat efectul metforminei administrat într-un dublu orb împotriva placebo la 61 de pacienți cu PCOS și rezistent la inducerea ovulației prin CC. Aceste femei au primit fie 3 x 500 mg de metformină timp de cinci săptămâni, fie un placebo, apoi 50 mg de CC timp de cinci zile. În perioada de monoterapie, 34% dintre pacienții tratați cu metformină au ovulat și doar 4% din grupul placebo. În timpul administrării simultane a CC, 90% dintre femeile din grupul cu metformină și doar 8% din grupul placebo au ovulat. 19 Un studiu dublu-orb mai recent a arătat că rata sarcinii a fost, de asemenea, semnificativ mai mare în grupul cu metformină comparativ cu grupul placebo. 20

Tiazolidindioni (TZD)

Sarcina și medicamentele care îmbunătățesc sensibilitatea la insulină

În plus față de scăderea fertilității, femeile cu SOP au o rată semnificativ mai mare de avort spontan după sarcina spontană sau indusă. 24 Rezistența la insulină și hiperinsulinemia au fost sugerate ca factori de risc independenți pentru avort spontan. Un studiu pilot în această direcție a reușit într-adevăr să arate o scădere semnificativă a avorturilor spontane la femeile cu SOP, al căror tratament cu metformină a fost continuat după concepție. Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că datele privind profilul de siguranță al metforminei în timpul sarcinii sunt extrem de limitate, doar câteva cazuri raportate arătând absența efectului teratogen sau dăunător pentru făt. În ceea ce privește TZD, nu sunt disponibile date despre om pentru sarcină, dar au fost observate defecte de maturare fetală la animale. Prin urmare, nici metformina, nici tiazolidindionele nu pot fi recomandate în prezent în timpul sarcinii.

Concluzii

Rezistența la insulină reprezintă un mecanism fiziopatologic central al PCOS, ale cărui caracteristici moleculare sunt încă foarte puțin înțelese. Medicamentele care îmbunătățesc sensibilitatea la insulină la pacienții care suferă de acest sindrom și-au demonstrat acum eficacitatea, atât pe excesul de androgeni, cât și pe tulburările de fertilitate. Pe de altă parte, au avantajul de a îmbunătăți, de asemenea, profilul metabolic al acestor pacienți. Cu toate acestea, datele clinice disponibile sunt încă insuficiente pentru a propune utilizarea lor clinică la scară largă ca primă linie în inducerea ovulației. Desigur, va fi necesar să se ia în considerare contraindicațiile uzuale pentru utilizarea lor, cum ar fi insuficiența renală sau hepatică.