Steatopatie nealcoolică în obezitate, diabet și sindromul metabolic: noi actori și mecanisme moleculare. - NASH-SIG

Prevalența bolilor hepatice grase este ridicată la pacienții obezi, diabetici sau cu sindrom metabolic. Poate fi izolat sau asociat cu leziuni inflamatorii care constituie steatohepatită non-alcoolică cu risc crescut (NASH) care progresează spre fibroză și ciroză. Mecanismele apariției unei reacții inflamatorii, la originea leziunilor hepatocelulare și a fibrozei, nu sunt bine înțelese. În această aplicație, trei echipe Inserm de renume internațional, cu abilități complementare în diabet/obezitate (Echipa 1, U680/Eq 2, U568) și în fiziopatologia hepatică (Eq 1, U680/Eq 3, U581) vor lucra în strânsă colaborare și instrumente de pool și concepte, pentru a defini mecanismele moleculare care conduc de la steatoză la NASH și fibroză.

Obiectivele noastre sunt:
- Identificați genele specifice care definesc semnătura NASH
- Găsirea markerilor serici predictivi ai steatozei sau NASH
- Studiați implicarea genelor candidate (adiponectină, chemokine/citokine, canabinoizi) și a genelor selectate în semnătura NASH, în progresia către NASH și fibroză
- Găsiți noi instrumente și ținte terapeutice pentru a preveni fibroza

Datorită a două mari colecții de probe de ficat și țesut adipos de la subiecți hiper-obezi și biopsii hepatice de la pacienți cu steatoză cu sau fără NASH, vom efectua un studiu transcriptom al căilor implicate în inflamație și fibroză. Genele exprimate diferențial în timpul steatozei și NASH vor defini o semnătură NASH (Eq 1 și 2, Eq 3 colaborare). Aceste cohorte ne vor permite să validăm markerii serici din semnătura NASH.

Cele trei echipe vor studia, pe parcursul evoluției steatozei la inflamație și fibroză, rolul genelor identificate în semnătura NASH, precum și a genelor candidate (chemokine/citokine, factori de transcripție SREBP și PPAR, adiponectină și receptorii acesteia, canabinoizi și receptori). Studiile vor fi efectuate pe modele animale de steatoză (dietă bogată în lipide și șoareci db/db) și NASH (șoareci db/db sau martori într-o dietă deficitară în colină și metionină). Aceștia vor beneficia de expertiza complementară a echipelor noastre în izolarea celulelor hepatice (hepatocite, Kupffer, celule stelate și endoteliale, miofibroblaste), cultura celulară (celule progenitoare) (Eq 1 și 3), disponibilitatea sau modelele animale dezvoltate (șoareci deficit de receptori canabinoizi și receptori hepatici de adiponectină, Eq 2 și 3) și instrumente farmacologice care vizează sistemul canabinoid (Eq 3).

Acest proiect va aduce progrese cognitive în fiziopatologia steatohepatitei nealcoolice și va deschide noi perspective pentru diagnosticul și tratamentul acestei patologii cu prognostic sever la pacienții obezi și diabetici.

Coordonator de proiect

INSTITUTUL NAȚIONAL DE SĂNĂTATE ȘI CERCETARE MEDICALĂ - DELEGARE REGIONALĂ PARIS 6 (INSTITUTUL NAȚIONAL DE SĂNĂTATE ȘI CERCETARE MEDICALĂ - delegația regională Paris 6)

Autorul acestui rezumat este coordonatorul proiectului, care este responsabil pentru conținutul acestui rezumat. Prin urmare, ANR își declină orice responsabilitate pentru conținutul său.

Partener

INSTITUTUL NAȚIONAL DE SĂNĂTATE ȘI CERCETARE MEDICALĂ - Delegația regională Provence Alpi Côte d'Azur și Corsica
INSTITUTUL NAȚIONAL DE SĂNĂTATE ȘI CERCETARE MEDICALĂ - Delegația regională Paris 12
INSTITUTUL NAȚIONAL DE SĂNĂTATE ȘI CERCETARE MEDICALĂ - Delegația regională Paris 6

Ajutor din partea ANR 390.000 euro
Începutul și durata proiectului științific: - 36 de luni