Toxicitatea gastrointestinală a imunoterapiilor împotriva cancerului

obiective educaționale

  • Cunoașteți factorii de risc și frecvența complicațiilor digestive ale diferitelor imunoterapii
  • Cunoașteți prezentarea clinică, biologică și endoscopică
  • Cunoașteți diagnosticul diferențial
  • Cunoașteți tratamentele (inclusiv formele severe)
  • Cunoașteți riscul recidivei la reintroducerea imunoterapiei

Testează-te

Cele 5 puncte tari

  1. Principalele diagnostice diferențiale ale enterocolitei induse de inhibitorii punctului de control imunologic sunt infecțiile gastro-intestinale și leziunile induse de tumori (carcinom peritoneal, metastaze gastro-intestinale).
  2. Diareea non-severă nu necesită corticosteroizi sau întreruperea inhibitorilor punctului de control imunologic.
  3. Tratamentul enterocolitei severe indusă de anti-CTLA-4, în monoterapie sau în combinație cu anti-PD-1, este similar cu cel al colitei acute severe a UC.
  4. Complicațiile digestive ale medicamentelor anti-PD-1 sunt enterocolita acută, colita microscopică, gastrita severă și obstrucția pseudo-intestinală.
  5. La un pacient care a avut o complicație digestivă severă, reluarea sau întreruperea permanentă a unui inhibitor al punctului de control imunologic trebuie discutată de o echipă multidisciplinară.

Conflicte de interes
(Genentech), (Otsuka), (Vifor), enterome, MSD, (Ferring), BMS, Janssen Abbvie, Mayoly Spindler, (Hospira), Pfizer, (Falk), Takeda,

împotriva

Introducere

Imunoterapia împotriva cancerului este în plină dezvoltare. Ipilimumab, un anticorp monoclonal care vizează inhibitorul punctului de control imunologic numit CTLA-4, este prima moleculă care prezintă un beneficiu de supraviețuire la pacienții cu melanom metastatic. Aproximativ 20% dintre pacienții cu melanom tratați cu ipilimumab au o supraviețuire prelungită [1, 2]. Ipilimumab a fost aprobat în Europa și Statele Unite ale Americii pentru tratamentul melanomului în 2011. A fost evaluat în cancerul pulmonar [3], cancerul ovarian [4, 5], rinichii [6] și cancerul de prostată [7, 8] . S-a demonstrat că anticorpii anti-PD-1 sunt eficienți în tratamentul melanomului avansat [9, 10], a bolii Hodgkin [11], a cancerului pulmonar cu celule mici [12], a rinichilor [13], a cancerelor ORL [14] ] și tumori cu instabilitate microsatelit [15]. Tratamentul combinat cu ipilimumab/anti PD-1 este mai eficient decât monoterapia în melanomul avansat [16, 17].

Inhibitorii punctului de control imunologic provoacă efecte adverse mediate de imunitate care pot afecta pielea (vitiligo, exacerbarea psoriazisului), glandele endocrine (insuficiență hipofizară, tiroidită), rinichi, articulații, ficat și intestin [18]. Gestionarea efectelor adverse ale imunoterapiei împotriva cancerului a făcut obiectul recomandărilor ESMO [19].

Enterocolită asociată cu anti-CTLA-4.

Enterocolita asociată cu anti-CTLA-4 (ipilimumab și tremelimumab) sunt cele mai bine descrise. Nu este surprinzător faptul că anti-CTLA-4 cauzează enterocolită. De fapt, mutațiile liniei germinale în CTLA-4 sunt cauza bolilor inflamatorii care pot afecta plămânii, creierul, dar și intestinul, în majoritatea cazurilor [20-22]. Pe de altă parte, experimentele efectuate pe șoareci de laborator au arătat că CTLA-4 are un rol cheie în homeostazia intestinală și că acest rol este mediat de celulele T reglatoare [23-25]. Celulele T de reglare FOXP3 + din intestin sunt generate local de precursori care exprimă receptori T specifici pentru antigenele microbiotei intestinale [25]. Mai multe studii recente la animale [26, 27] și la oameni [28, 29, 30] au arătat o legătură între răspunsul la inhibitorii punctului de control imunologic, compoziția microbiotei intestinale și inflamația intestinală.

Prezentare clinică, biologică și endoscopică

MedDRA v12.0 Cod CTCAE v4.0 Termen Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Grad 5 Definiție termen CTCAE v4.0
10012727 Diaree Creștere cu 4 sau mai puțin a numărului de scaune pe zi comparativ cu valoarea inițială; ușoară creștere a volumelor de ostomie comparativ cu starea inițială Creștere de la 4 la 6 a numărului de scaune pe zi comparativ cu valoarea inițială; creșterea moderată a volumelor de ostomie comparativ cu valoarea inițială Creșterea a 7 sau mai multe mișcări intestinale pe zi de la momentul inițial; incontinenţă; spitalizare necesară; creșterea severă a volumelor de ostomie de la momentul inițial; interferând cu activitățile de bază ale vieții de zi cu zi Implicarea prognosticului vital; necesitând îngrijiri urgente Moarte Tulburare caracterizată prin apariția frecventă de scaune apoase.

Tabelul I. Clasificarea diareei induse de medicamente împotriva cancerului, în conformitate cu criteriile de terminologie comună ale Institutului Național al Cancerului pentru evenimente adverse, versiunea 4.

Tratament

Nu se cunoaște cu exactitate durata inflamației intestinale. Câțiva pacienți au avut o colonoscopie de urmărire la câteva luni după primele simptome [35]. Au fost observate leziuni endoscopice și/sau histologice la aproximativ unul din doi pacienți.

Toxicitatea gastrointestinală a anti-PD-1.

Este mai puțin cunoscut [38-40]. O serie recentă arată că este mult mai rară decât toxicitatea observată cu anti-CTLA-4 [40]. Se estimează că 1,5% dintre pacienți au enterocolită indusă de anti-PD1 [40]. Doar jumătate dintre pacienții suspectați de toxicitate gastro-intestinală anti-PD1 au avut această boală [40]. Principalul diagnostic diferențial este afectarea gastro-intestinală legată de tumoare: carcinomatoza peritoneală, metastaze mici din cancerul pulmonar. Toxicitatea gastrointestinală a anti-PD1 poate produce imagini clinice diferite: colită acută similară celor observate cu anti-CTLA-4, colită microscopică (limfocitară sau colagenă), inflamație a stomacului și a duodenului, pseudo-obstrucție [40]. Trei din patru pacienți răspund la corticosteroizi [37]. Cu toate acestea, durata medie a simptomelor este de 90 de zile, recidivele la oprirea sau reducerea dozelor de corticosteroizi sunt frecvente [40].

Toxicitatea gastrointestinală a terapiei combinate
prin anti-CTLA-4 și anti-PD1

Prezentarea clinică este similară cu cea a enterocolitei cu ipilimumab. Cu toate acestea, implicarea digestivă este mai severă, mai timpurie și mai frecventă decât în ​​cazul monoterapiei anti-CTLA-4 [41].

Riscul de reapariție a toxicității gastrointestinale după reluarea tratamentului cu inhibitori imunologici ai punctelor de control

Pacienții care au avut toxicitate gastro-intestinală din cauza inhibitorilor imunologici ai punctelor de control, uneori își văd progresul cancerului după oprirea acestor medicamente. Prin urmare, se pune adesea întrebarea recuperării lor. Un studiu a constatat o rată de enterocolită de 3% la pacienții tratați cu anti PD-1 după ce a avut enterocolită în timpul tratamentului cu ipilimumab. În practică, reluarea unui inhibitor al punctului de control imunologic poate fi luată în considerare la un pacient care a avut enterocolită; trebuie discutat de la caz la caz [42].

Concluzie

Numărul pacienților expuși la inhibitori imunologici ai punctelor de control va crește în anii următori. Este de așteptat o creștere semnificativă a complicațiilor digestive mediate de imunitate. Gastroenterologii trebuie să cunoască toxicitatea gastro-intestinală a acestor medicamente, diagnosticul diferențial și acțiunea corectă.

Referințe

Întrebări cu alegere unică

Doamna A avea melanom T3N1M0 al piciorului drept și a fost tratată cu Ipilimumab ca adjuvant după rezecția chirurgicală. La zece zile după a doua injecție, are diaree formată din 5 scaune apoase. A slăbit cu 2 kg sau 3% din greutate. Numărul de sânge, ionograma sunt normale; cultura scaunului și testul toxinei Clostridium difficile sunt negative.

Care credeți că este decizia corectă ?