Tromboprofilaxie spitalicească: dacă doza de enoxaparină trebuie adaptată la greutatea pacientului ?

rezumat

Introducere

Tromboembolismul venos (TEV), inclusiv tromboza venoasă profundă și embolia pulmonară, este o afecțiune frecventă și potențial fatală, estimată a avea o incidență de 140 la 100.000 de persoane pe an în populația generală. 1 O parte semnificativă a acestor evenimente trombotice este legată de spitalizarea recentă sau intervenția chirurgicală. În studiile de autopsie, TEV recent se găsește la 30% din decesele spitalicești și până la 10% dintre acestea par să fie rezultatul emboliei pulmonare fatale. 2 Dintre pacienții internați în secțiile de medicină internă, riscul de TEV este estimat la 1-4% (TEV simptomatic) sau 5-10%, incluzând tromboza venoasă profundă proximală asimptomatică. 3

Tromboprofilaxia farmacologică la pacienții medicali permite o reducere relativă a riscului de TEV și a consecințelor sale, cu aproximativ jumătate, dar este asociată cu un risc crescut de sângerare. 3 Prin urmare, echilibrul dintre riscuri și beneficii depinde de riscul individual, iar recomandările actuale sunt de acord să propună tromboprofilaxia farmacologică la pacienții considerați „cu risc crescut” de TEV și să se abțină de la aceasta. Ci la pacienții considerați „cu risc scăzut” ". 4 Implementarea lor rămâne totuși sub-optimă, după cum se dovedește în Elveția prin neutilizarea tromboprofilaxiei la 38% dintre pacienții cu risc crescut și utilizarea acesteia la 47% dintre pacienții cu risc scăzut. 5

Obezitatea reprezintă o provocare suplimentară, datorită prevalenței sale în creștere (21% din populația generală din Elveția) 6 și a riscului crescut de TEV la pacienții obezi. Remarcăm, în plus, absența recomandărilor specifice privind doza optimă de anticoagulare profilactică la acești pacienți. Obiectivul acestui articol de revizuire este de a rezuma dovezile clinice și biologice care pot ghida adaptarea dozei profilactice de enoxaparină - una dintre cele mai frecvent utilizate heparine cu greutate moleculară mică (LMWH) - la pacienții obezi, internați în secții medicale.

Heparină și dozele lor

Tromboprofilaxia la pacienții medicali se bazează în primul rând pe inhibarea hemostazei secundare, pentru care moleculele studiate includ heparina nefracționată (UFH), LMWH (inclusiv enoxaparina 3 și dalteparina 7) și fondaparinux (FPX). 8 Anticoagulantele orale directe nu au în prezent un loc recunoscut în tromboprofilaxia medicală intrahospitalară. Polizaharidele menționate mai sus constau în lanțuri de lungime variabilă care au activitate inhibitorie indirectă asupra factorilor de coagulare, prin legarea lor la antitrombină. LMWH-urile au o activitate majoră anti-activată a factorului X (anti-Xa) și o activitate slabă a factorului II. Acestea permit obținerea unui răspuns antitrombotic mai puțin variabil decât cel al FNH.

Dozajul activității anti-Xa reflectă gradul de anticoagulare și este utilizat în anumite situații de anticoagulare terapeutică cu LMWH, cum ar fi insuficiența renală (rata de filtrare glomerulară (GFR)) 9 La doze profilactice, LMWH-urile nu influențează în mod normal timpii de coagulare nu aPTT și TP).

Asocierea dintre măsurarea activității anti-Xa și apariția evenimentelor clinice, cum ar fi TEV sau hemoragii, nu este pe deplin stabilită, unele studii de anticoagulare profilactică arătând o corelație semnificativă, iar altele nu. 10,11 De exemplu, la 163 de pacienți care au urmat o intervenție chirurgicală pentru o înlocuire totală a șoldului, activități anti-Xa mai mari au fost asociate cu mai puține apariții de tromboză venoasă profundă (TVP) și mai multe hematoame de perete. 10 În mod similar, studiul clinic MEDENOX de tromboprofilaxie la pacienți medicali (analiza discutată mai detaliat mai jos) a arătat o reducere a riscului de TEV cu 40 mg enoxaparină, fără o reducere semnificativă la 20 mg, cu activitate anti-Xa în medie mai mare în Grup de 40 mg. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență în nivelurile anti-Xa între pacienții cu sau fără complicații trombotice. 12 În acest context de date limitate, a fost propusă pentru profilaxie o fereastră de activitate anti-Xa de vârf între 0,2 și 0,5 UI/ml, deși asocierea cu rezultatele clinice nu a fost stabilită riguros. 13

LMWH la pacienții obezi

Încercări randomizate

În prezent, nu există un studiu controlat randomizat privind eficacitatea tromboprofilaxiei medicale efectuat exclusiv la pacienții obezi. Cele trei studii principale de tromboprofilaxie - MEDENOX, 14 PREVENT 15 și ARTEMIS 8 - au inclus pacienți obezi. Cu toate acestea, deși studiul MEDENOX a raportat evenimente separat, doar studiul PREVENT a efectuat o analiză riguroasă a subgrupurilor. 16 Studiul ARTEMIS care evaluează fondaparinux nu raportează o analiză a subgrupurilor la pacienții obezi. 8

Studiul multicentric MEDENOX a randomizat 866 de pacienți cu vârsta peste 40 de ani - internați în medicină și imobilizați din cauza patologiei lor - pentru a primi 40 mg/zi, 20 mg/zi de enoxaparină sau un placebo. 14 Comparativ cu placebo, administrarea de 40 mg enoxaparină a arătat o reducere relativă a riscului de TEV la 14 zile (inclusiv TVP distală asimptomatică) de 63% (risc relativ (RR): 0,37; interval de încredere de 95% (IC 95%): 0,22-0,63), corespunzând unei reduceri absolute de 9,4% (numărul pacienților care urmează să fie tratați (NNT) la 11). Rezultatele au fost de același ordin de mărime la cei 200 de pacienți obezi, definiți de un IMC ≥ 30 kg/m 2 pentru bărbați și ≥ 28,6 kg/m 2 pentru femei, cu o reducere relativă de 51% (RR: 0,49; 95 % CI: 0,18-1,36), corespunzător unei reduceri absolute de 7,7% (NNT = 13). 14 Rețineți că efectul a fost, totuși, nesemnificativ statistic, cu un interval mare de încredere, probabil din cauza lipsei de putere din cauza numărului mai mic de pacienți obezi, dar fără o analiză formală a subgrupului.

Studiul PREVENT a randomizat 2.991 de pacienți peste 40 de ani - spitalizați medical cu comorbiditate acută - pentru a primi 5.000 UI de dalteparină zilnic sau placebo. 15 O analiză sub-grupă post-hoc a acestor date a arătat o eficacitate similară la 2563 pacienți non-obezi și 1118 pacienți obezi (aceeași definiție ca pentru MEDENOX). Pacienții non-obezi au avut o reducere relativă a rezultatului compozit la 21 de zile (embolie pulmonară fatală, moarte subită, TEV simptomatică și asimptomatică) de 47% (RR: 0,53; IC 95%: 0,34-0, 82), corespunzător reducere absolută de 2,4% (NNT = 42). Pacienții obezi au avut o reducere relativă de 36% (RR: 0,64; IC 95%: 0,32-1,28), corespunzătoare unei reduceri absolute de 1,5% (NNT = 66), cu o însă nu semnificativă, ca și în cazul MEDENOX, dar o analiză împotriva unui efect de subgrup al dalteparinei în funcție de obezitate (test de interacțiune: valoarea p = 0,63).

Studii observaționale

Studii biologice

În loc să măsoare rezultatele clinice, aceste studii măsoară doar activitatea țintă anti-Xa la vârf, deși valoarea sa prognostică rămâne discutabilă (vezi mai sus). Studiul ITOHENOX a randomizat 91 de pacienți medicali obezi (greutate medie și IMC de 102 kg și, respectiv, 37,8 kg/m 2) pentru a primi zilnic 60 mg față de 40 mg enoxaparină. Pacienții care au luat 60 mg 1x/zi au avut o activitate anti-Xa mai mare (0,35 UI/ml față de 0,25 UI/ml). Doar 36% dintre aceștia au avut o rată considerată ca fiind infracțională (20

Un studiu randomizat mai mic, care a inclus doar 31 de pacienți cu un IMC mediu și o greutate de 62 kg/m 2 și respectiv 175 kg, a arătat rezultate similare. 21 Dozele zilnice de enoxaparină la 0,5 mg/kg, mai degrabă decât 0,4 mg/kg sau o doză fixă de 40 mg, au atins activitatea anti-Xa mai des într-o țintă de 0,2-0, 5 UI/ml. Peste 80% dintre pacienții cărora li s-a administrat o doză fixă de 40 mg au avut valori anti-Xa considerate a fi infraterapeutice. 21

Mai multe studii non-randomizate arată, de asemenea, o corelație inversă între activitatea anti-Xa și greutate. La o doză echivalentă, activitatea anti-Xa tinde să fie mai mare la pacienții cu o greutate mai mică de 55 kg, 22 în timp ce cu IMC mai mare de 45 kg/m2, adaptarea dozelor de enoxaparină permite o proporție mai mare de pacienți să atingă obiectivul anti-Xa. valori. 21,23,24

Concluzii si recomandari

Revista noastră de literatură, rezumată în tabelul 1, arată limitele cunoștințelor noastre actuale pentru a determina cele mai bune practici pentru tromboprofilaxie la obezitate. Dintre cele trei studii randomizate care au inclus pacienți obezi, doar unul a prezentat o analiză riguroasă a subgrupurilor, iar aceste studii nu confirmă și nici nu exclud necesitatea ajustării dozei. Singurul studiu observațional care măsoară rezultatele clinice sugerează un beneficiu din creșterea dozei de enoxaparină. În cele din urmă, studiile biologice arată că activitatea anti-Xa scade odată cu greutatea și că dozele similare cu cele prescrise pentru pacienții non-obezi duc la ținte considerate a fi infraterapeutice.

Având în vedere aceste date limitate și în absența recomandărilor clinice, pare rezonabil să se ia în considerare ajustarea profilaxiei LMWH la greutate. Deoarece activitatea anti-Xa se corelează mai bine cu greutatea decât cu IMC, sugerăm creșterea dozei la pacienții medicali cu o greutate mai mare de 100 kg. Sugestiile noastre, stabilite în colaborare cu departamentul de angiologie și hemostază al HUG, sunt rezumate în masa 2. Pe baza incertitudinii datelor, acestea sunt recomandări GRADE 2C (adică recomandări de rezistență scăzută cu certitudine scăzută a dovezilor). Viitoarele studii clinice dedicate pacienților obezi și cu obezitate severă ar putea clarifica gestionarea acestor grupuri de pacienți cu risc.

Rezumatul dovezilor pentru tromboprofilaxie la pacienții cu obezitate medicală