Veninurile: puterile lor de vindecare în curând în farmacii

Cantitățile limitate de venin colectate (aici într-o viperă) nu mai sunt un obstacol în calea utilizării terapeutice a acestor otrăvuri.

Veninuri pentru a vindeca cancerul sau diabetul? Da, explică Elsa Abdoun. Noile instrumente fac posibilă exploatarea virtuților terapeutice ale milioanelor lor de molecule active !

Context

Industria farmaceutică se confruntă cu o criză a inovației: începând cu anii 1990, numărul medicamentelor inovatoare introduse pe piață a scăzut. În plus față de chimia sintetică, producătorii încep, prin urmare, să se intereseze de produsele de origine naturală ... inclusiv toxinele otrăvitoare.

Venin de viperă pentru protejarea memoriei, salivă de șopârlă care tratează tulburări metabolice, acnee anti-purulentă înțepată de albine ... Nu, aceste rețete ciudate nu provin dintr-un vechi grimoire, ci multe din cele mai recente publicații științifice ale cercetătorilor în farmacologie. Deoarece proprietățile terapeutice ale veninurilor și ale altor otrăvuri animale nu sunt doar o fantezie a vindecătorilor medievali. Aceste produse îi interesează de mult pe biologi ... și încep în sfârșit să suscite interesul industriei farmaceutice.

Era timpul. Pentru că au trecut câteva decenii de când cercetătorii au înțeles interesul farmacologic al otrăvurilor animale, fie că sunt veninuri de șarpe, albine sau scorpion sau pur și simplu toxine prezente în saliva șopârlelor sau pe pielea unor amfibieni.

„Acestea sunt combinații de molecule pe care natura le-a dezvoltat de-a lungul a sute de milioane de ani”, explica Nicholas Tatonetti, directorul unui laborator de informatică biomedicală de la Universitatea Columbia (Statele Unite), care tocmai a dezvoltat o bază de date care enumeră toate efectele biologice cunoscute ale moleculelor derivate din veninuri. Fiecare dintre aceste molecule active specifice, numite toxine, „trebuie să aibă un efect semnificativ, altfel evoluția nu l-ar fi păstrat”, conchide Rudy Fourmy, directorul Alpha-biotoxinei, un start-up belgian specializat în producția de veninuri.

Da, dar aceste efecte nu se reduc la paralizarea, uciderea sau provocarea suferinței potențialelor pradă și prădătorilor animalelor care le produc? Nu ne-a învățat evoluția să fugim de aceste otrăvuri, mai degrabă decât să le administrăm ?

„Orice moleculă toxică la o doză poate fi terapeutică la alta”, reamintește Jean-Philippe Chippaux, medic specializat în veninuri, în prezent reprezentant al Institutului de cercetare pentru dezvoltare din Benin. Mai presus de toate, veninul este mai presus de toate un amestec inteligent de zeci, chiar sute de molecule diferite, fiecare dintre acestea nu având neapărat un efect direct toxic. Unele, prin reducerea inflamației sau dilatarea vaselor de sânge, de exemplu, ar avea doar o acțiune de facilitare, amplificare a toxinelor care le însoțesc. Efecte cel puțin la fel de interesante pentru medicină ca cele ale moleculelor responsabile de distrugerea sau paralizarea celulelor. Motiv pentru care "Nu trebuie să căutați cele mai toxice veninuri pentru a găsi molecule cu potențial terapeutic. Păianjenii de grădină pot fi la fel de interesanți ca o văduvă neagră", insistă Rudy Fourmy.

40 MILIOANE DE TOXINE

In cele din urma, „Evoluția a sculptat aceste molecule în așa fel încât acestea acționează în mod specific asupra unei ținte, ceea ce sugerează că acestea pot avea puține efecte secundare”, speră ca Nicolas Gilles, coordonatorul proiectului european de cercetare Ve no-mics, care sa încheiat anul trecut cu crearea unei bănci de 4.000 de toxine.

Centipedeul Vietnamului împotriva durerii
Specia Scolopendra s. mutilat
Dimensiune 20 cm
Distribuție Asia de Est
Toxicitate Veninul său paralizează și „pre-digeră” toate tipurile de pradă, dar nu este mort pentru oameni.
Potențialul terapeutic A toxinei din veninul său, Ssm6a, inhibă un canal responsabil pentru transmiterea nervoasă a durerii. Potrivit unui studiu publicat în 2013, efectul său de calmare a durerii este cel puțin echivalent cu cel al morfinei la șoareci.

„Prin urmare, aceste molecule au un potențial enorm, în ceea ce privește raportul beneficiu-risc”, conchide cercetătorul. Vești bune, sunt atât de multe: "Se estimează că există 170.000 de specii otrăvitoare pe planetă, care ar putea reprezenta o resursă de aproximativ 40 de milioane de toxine diferite", calculează Nicolas Gilles.

În ciuda tuturor acestor calități, medicamentele formate din veninuri se găsesc acum pe degetele mâinii. Cu siguranță, studiul acestor toxine a generat, în ultimii cincizeci de ani, unele progrese terapeutice notabile, cum ar fi exenatida antidiabetică, derivată din saliva toxică a monstrului Gila, o șopârlă din America de Nord sau ziconotida, o calmant eficient dezvoltat din veninul unui melc marin. Dar aceste exemple sunt extrem de rare.

Albina împotriva acneei
Specie Apis mellifera
Dimensiune 1 - 2 cm
Distribuție globală
Toxicitate Mușcătura sa protejează stupul de mamiferele atrase de miere. Este fatal doar la oameni atunci când se repetă de sute de ori.
Potențial terapeutic Conform experimentelor publicate în 2014, veninul purificat de albine a redus inflamația pielii la șoareci legați de infecția cu Propionibacterium acnes, bacteria implicată în acnee.

Această subutilizare a veninurilor de către farmacia modernă este cu atât mai surprinzătoare cu cât oamenii au o lungă istorie de utilizare terapeutică a otrăvurilor animale. Venin de albine pentru dezinfectarea rănilor leproșilor în secolul al XVI-lea sau pentru ameliorarea reumatismului din Grecia antică, venin de analgezic cu șarpe în anii 1930 ...

Anemona solară împotriva obezității
Specie Stichodactyla helianthus
Dimensiune 8-15 cm
Distribuție Marea Caraibelor, Golful Mexicului
Toxicitate Veninul său paralizează peștii mici cu care se hrănește. Este cea mai usturătoare anemonă din Caraibe.
Potențial terapeutic La șoarecii supuși unei diete bogate în calorii, molecula ShK-186, extrasă din veninul acestei anemone, a făcut posibilă, în 2013, reducerea creșterii în greutate, scăderea colesterolului și a zahărului din sânge și creșterea sensibilității. insulină.

„Otrăvurile au stârnit întotdeauna apel, cu siguranță parțial din cauza pericolului pe care îl reprezintă”, estimează Corinne Boujot, etnolog asociat cu centrul Edgar-Morin din Paris și specialist în utilizarea umană a substanțelor toxice naturale. O atracție istorică care este încă evidențiată astăzi de faimoasa Cupă de Hygieia înconjurată de un șarpe, care simbolizează farmacia ...

"RECOLTE" Prea LIMITATE

Da, dar iată-l, din a doua jumătate a secolului al XX-lea se dezvoltă o industrie farmaceutică care nu simte nicio înclinație specială spre pericol. Și care favorizează o nouă sursă de medicamente: chimia sintetică. Sau producerea, prin simple combinații aleatorii de reacții chimice, a unor molecule perfect artificiale. Deși nu toți au activitate biologică, deoarece nu au trecut testul selecției naturale, milioane dintre acestea pot, pe de altă parte, să fie sintetizate rapid și economic. Un avantaj considerabil, în special în comparație cu veninurile, care sunt ele însele foarte greu de colectat.

Păianjenul lup împotriva infecțiilor bacteriene
Specie Lycosa singoriensis
Dimensiune Până la 4 cm
Distribuție Europa de Est și Asia
Toxicitate Veninul său paralizează insectele mici pentru a facilita ingestia lor. Mușcătură roșie și dureroasă pentru om.
Potențial terapeutic Conform experimentelor efectuate in vitro și pe șoareci infectați și publicate în 2013, o toxină extrasă din veninul său inhibă creșterea numeroaselor bacterii și ciuperci.

Odată ce specimenul otrăvitor a fost prins, uneori de cealaltă parte a planetei, este într-adevăr necesar să-i recoltăm prețioasa otravă evitând în același timp să fie înțepat sau mușcat: "Mulsul" animalelor otrăvitoare se poate face în două moduri diferite, în funcție de specie. Fie prin masarea glandelor otrăvitoare, când acestea sunt accesibile. Sau prin aplicarea unei ușoare stimulări electrice ", explică Rudy Fourmy. Problemă: „Cantitățile produse de animalele otrăvitoare sunt adesea foarte mici, iar unele specii, în special furnicile și păianjenii foarte mici, produc doar câteva micrograme de venin ", continuă specialistul. Cantități care au făcut mult timp dificilă, dacă nu imposibilă, identificarea potențialelor molecule active ascunse în interior.

Alte dezavantaje au contribuit la limitarea utilizării veninurilor. În primul rând, o parte deloc neglijabilă a moleculelor active pe care le conțin, numite și „peptide”, sunt prea mari pentru a putea fi sintetizate artificial, printr-o simplă reacție chimică. Cu toate acestea, sinteza de laborator este esențială, după identificarea toxinei de interes, pentru a efectua numeroasele sale teste și, eventual, pentru a produce cantitățile de medicamente necesare.

Vipera lui Russell împotriva Alzheimerului
Specia Daboia russelii
Înălțimea medie 1,20 m
Distribuție Asia de Sud-Est
Toxicitate Rozătoarele cedează rapid la otravă. Fără tratament, 30% din leziunile sale sunt fatale la om.
Potențial terapeutic Un studiu din 2014 a arătat că moleculele prezente în veninul său distrug fibrilele amiloide, care sunt agregate de proteine implicate în boala Alzheimer. In vitro, această acțiune a protejat celulele umane de efectul toxic al acestor agregate.

Apoi, spre deosebire de moleculele sintetice, moleculele biologice conținute în veninuri sunt în general digerate după ingestie și, prin urmare, trebuie administrate prin injecție. „Nu este o coincidență, reamintește Rémy Béroud, CEO al Smartox, deoarece animalele își injectează veninurile mușcând sau înțepând. Nu sunt făcute pentru a fi înghițite ".

Dar astăzi, toate aceste bariere par gata să cadă. În primul rând, noile metode de protecție chimică și încapsularea moleculelor active fac posibilă luarea în considerare a posibilității de a proteja toxinele de digestie și, prin urmare, de a le putea administra oral. Cele mai mari molecule, pe de altă parte, pot fi acum sintetizate, nu prin reacții chimice, ci datorită bacteriilor modificate genetic. „Costul producerii peptidelor este în cădere liberă”, garantează Nicolas Gilles.

Veninurile ar putea fi mai eficiente decât moleculele sintetice

Jargon

Un venin este o substanță toxică formată din mai multe molecule active diferite (toxine), produs de un animal otrăvitor care îl injectează în pradă sau prădători prin mușcătură sau înțepătură. Mai sunt și alții otrăvuri animale ca cei prezenți pe pielea batracilor otrăvitori.

INSTRUMENTE NOI „OMIIC”

Apoi, de la începutul anilor 2000, s-au dezvoltat noi așa-numite tehnici „omice”, precum celebra genomică, care fac posibilă analiza unor cantități mari de informații dintr-un singur eșantion biologic. Proteomica, în special, identifică toate peptidele prezente în cantități mici de venin: „Acum putem lucra la cantități de ordinul unei micrograme”, spune Nicolas Gilles.

Furnica Samsum împotriva cancerului
Specie Pachycondyla sennaarensis
Dimensiune Aproximativ 5mm
Distribuție Africa tropicală ...
Toxicitate Veninul său dureros ține prădătorii departe. Mușcătura sa poate provoca un șoc anafilactic la oameni.
Potențial terapeutic În 2012, cercetătorii au arătat că veninul său inhibă creșterea și moartea celulelor mamare canceroase, fără a afecta celulele necanceroase. Rămâne să izolăm toxinele responsabile de acest efect.

În cele din urmă, potrivit cercetătorului, „Industria farmaceutică a întâmpinat un decalaj aerian încă din anii '90 în ceea ce privește numărul de noi molecule pe care le introduce pe piață, deoarece și-a golit puțin bancurile de molecule sintetice ". Rezultat: „Producătorii de medicamente caută noi surse de molecule”, spune Nicholas Tatonetti. Și „sunt de acord să gândești în afara cutiei”, confirmă Denis Servent, șeful unui laborator de toxinologie la Comisariatul pentru Energie Atomică și Energii Alternative din Saclay. Din toate aceste motive, cercetările farmacologice asupra veninurilor par să se accelereze astăzi.

Broasca pitică cu pete maronii împotriva disfuncției erectile
Specia Physalaemus fuscomaculatus
Dimensiune 3 - 5 cm
Distribuție America de Sud
Toxicitate Toxicii de pe piele descurajează prădătorii (reptile etc.), dar nu pătrund în epiderma umană.
Potențial terapeutic În 2015, un experiment de injecție cu physalaemin, o toxină cu acțiune vasodilatatoare prezentă pe pielea acestui batracian, a indus, la șobolanii paraplegici, o creștere a presiunii intracavernice, corelată direct cu erecția.

„În prezent sunt aproximativ patruzeci de molecule în studiile clinice, comparativ cu poate acum cinci zece ani ", a estimat recent cercetătorul. Toxină broască pentru a trata disfuncția erectilă, păianjenul cu antibiotice sau veninul furnicilor împotriva cancerului ... sunt luate în considerare căi terapeutice din ce în ce mai surprinzătoare (citiți fișele). Cercetătorii americani vin chiar să testeze, împotriva cancerului, o moleculă rezultată din fuziunea toxinelor de viperă și șarpe cu clopoței !

MULTE TESTE ÎN PROGRES

Proiectul European Venomics ilustrează perfect această accelerație: după ce au studiat, folosind noi tehnici „omice”, 203 de specii de animale otrăvitoare, de la peștii de piatră la bondar, inclusiv melcul marin și viespul, biologii au identificat mai mult de 25.000 de toxine diferite. Dintre acestea, au ales 4.000 de peptide pe care le-au reprodus in vitro, este "de zece ori mai mult în patru ani decât orice s-a făcut până acum", îl entuziasmează pe Nicolas Gilles.

Printre aceste molecule, care sunt testate împotriva diferitelor ținte legate de boli inflamatorii, diabet sau obezitate, aproximativ treizeci au apărut deja ca potențiale medicamente. Și chiar, "cu 4000 de molecule, până acum am zgâriat doar vârful lacului", promite Nicolas Gilles, care pretinde că este „în contact cu mai multe companii, pentru a le vinde accesul la această bancă”.

Scorpionul auriu manchurian împotriva Parkinson
Specie Mesobuthus Martensii
Dimensiune Până la 6 cm
Distribuție Asia de Est
Toxicitate Veninul său este folosit pentru a ucide nevertebratele mici și pentru a se apăra.
Mușcătura sa este dureroasă doar la bărbați.
Potențial terapeutic Un experiment pe șobolani a arătat, în 2014, că injectarea unei peptide din veninul acestui scorpion a limitat efectele toxice ale bolii Parkinson asupra creierului, probabil printr-o reducere a stresului oxidativ.

Sanofi este unul dintre ei. Gigantul farmaceutic francez și-a demonstrat deja interesul pentru veninuri în 2013, prin semnarea unui parteneriat cu compania Smartox, specializată din 2009 în izolarea toxinelor otrăvitoare. Un parteneriat prin care compania are "deja identificat și sintetizat mai multe peptide interesante, pe care testele continuă", dezvăluie Patrick Jimonet, responsabil cu oportunitățile externe de cercetare la Sanofi.

Prin urmare, veninurile și-ar putea relua în curând locul în farmacopee, alături de chimia sintetică și alte molecule naturale. Nu la fel de fascinante farmece, dar de data aceasta ca medicamente reale care vor răspunde, poate chiar mai bine decât echivalentele lor chimice, la cerințele de eficiență și siguranță ale secolului XXI.