Diabetul copilului

Acum zece ani, am descoperit un nou diabet care afectează nou-născuții și copiii mici. Sunt implicate anomalii genetice; diabetologii încep să le identifice și să clarifice mecanismele acestei boli.

Toate simptomele diabetului foarte precoce sunt prezente. Mathis este îngrijit rapid în unitatea de terapie intensivă pentru copii. După 48 de ore de administrare a insulinei, parametrii săi sanguini sunt normalizați și apoi este transferat la departamentul dedicat diabetului pentru copii. Mathis se recuperează încet, mănâncă normal, dar este echipat cu o pompă externă care furnizează insulină subcutanat. El suferă de așa-numitul diabet neonatal, a cărui cauză este necunoscută la momentul descoperirii acestuia.

Când părăsește spitalul, Mathis duce o viață aproape normală. El primește injecții cu insulină în fiecare zi, iar el și familia lui fac tot posibilul pentru a-și menține glicemia cât mai stabilă.

Cu toate acestea, în 2004, o descoperire i-a schimbat viața. Echipa noastră a constatat că un număr semnificativ de cazuri de diabet neonatal se datorează unei mutații a unei gene care codifică un canal de potasiu - o proteină din membrana celulară care lasă pasiv ionii de potasiu - implicați în eliberarea insulinei. Mathis este purtătorul acestei mutații, responsabil de diabet și este singurul din familia sa care o are.

Această descoperire are, de asemenea, o repercusiune terapeutică redutabilă pentru Mathis: ca parte a unui protocol francez de cercetare terapeutică, abandonează injecțiile cu insulină pentru a lua tablete cu un alt medicament - o sulfoniluree - care acționează exact asupra acestor canale de potasiu (vom reveni la aceasta). Acest tratament se dovedește eficient; Glicemia lui Mathis este normalizată.

Cu toate acestea, nu toate cazurile de diabet neonatal sunt elucidate. Povestea lui Mathis și a familiei sale face parte din cercetările efectuate de echipa noastră, care studiază cauzele diabetului la copiii foarte mici. Înțelegerea mecanismelor acestor diabet devreme ne va permite să găsim noi tratamente. În acest articol, vom discuta diferitele tipuri de diabet, unele cauze ale diabetului neonatal, tratamentele actuale și speranțele pentru viitor.

Lipsa insulinei

Există două tipuri de diabet: diabetul de tip i, insulinodependent și diabetul de tip II, cunoscut sub numele de gras. Diabetul de tip I la copii și adolescenți - zece la sută din cazurile de diabet - este cauzat de distrugerea sistemului imunitar de celulele beta din insulele Langerhans, celulele specializate din pancreas care produc insulina (vezi Figura 1). Este o boală autoimună care este tratată cu injecții regulate de insulină. Diabetul de tip II, despre care se spune că nu este dependent de insulină - 90 la sută din cazuri - apare mai ales la adulții supraponderali cu vârsta cuprinsă între 40 și 50 de ani. Cu toate acestea, observăm că este din ce în ce mai frecvent la copii și adolescenți (vezi caseta de pe pagina opusă). În acest caz, celulele pancreasului funcționează prost, dar pot fi stimulate de medicamente pentru a elibera insulină, până când acestea devin ineficiente (celulele beta, chiar și atunci când sunt stimulate, nu mai secretă insulină); injecțiile cu insulină sunt atunci esențiale. Dar, în urmă cu zece ani, am identificat un diabet de al treilea tip: diabetul neonatal.

Diabetul de al treilea tip

Ce este diabetul neonatal? Se caracterizează prin hiperglicemie - o concentrație excesiv de mare de zahăr din sânge - care apare în primele zile sau luni de viață și care necesită tratament cu o injecție de insulină, numită insulinoterapie. Spre deosebire de diabetul de tip I, de obicei nu este o boală autoimună: celulele beta din pancreas nu sunt distruse. În 2002, echipa lui Dario Iafusco, de la Universitatea din Napoli, a arătat că copiii care au devenit diabetici în primele șase luni de viață aveau mai puțini markeri de autoimunitate - moleculele care dovedesc un atac. Al pancreasului cu anticorpi împotriva sinelui - decât cei a căror diabet a început mai târziu (15% față de 65%).

Din punct de vedere clinic, există două forme de diabet neonatal: o formă permanentă care necesită terapie cu insulină pe tot parcursul vieții și o formă tranzitorie care se oprește după o săptămână până la un an de viață și, în cele din urmă, reapare, adesea la pubertate. Aceste două forme se datorează anomaliilor genetice; vom detalia câteva dintre ele.

Diabetul neonatal este rar - afectează aproximativ trei nou-născuți pe an în Franța - dar poate fi grav din cauza greutății scăzute la naștere a unor copii. La nou-născuți, prognosticul depinde de severitatea bolii, de consecințele fiziologice - deshidratarea copilului, aciditatea sângelui său - viteza de identificare a patologiei și inițierea tratamentului. Anomalia genetică - pe lângă consecințele sale în ceea ce privește hiperglicemia - duce uneori la malformații și leziuni. De exemplu, în cazul diabetului cauzat de o anomalie a canalului de potasiu, pot fi prezente tulburări neuropsihologice și musculare. Dar, la fel ca în toate diabetele, evoluția bolii depinde mai ales de echilibrul metabolic al copilului - în special de concentrația zahărului din sânge și cetonă în corp - care este responsabilă pentru apariția complicațiilor pe termen lung (vezi caseta de la pagina 71) ).

Diabetul tranzitoriu se caracterizează printr-o anomalie a producției de insulină care se rezolvă spontan în câteva luni. Acesta reprezintă 50 până la 60% din cazurile de diabet neonatal. Copiii se nasc cu greutate redusă și scurt, deoarece insulina joacă un rol important în creșterea fetală, în special în ultimul trimestru de sarcină. Copilul are hiperglicemie, nu se îngrașă și este deshidratat. Terapia cu insulină este necesară mai întâi.

Remisia apare după câteva luni, ceea ce face posibilă oprirea injecțiilor cu insulină. Dar copiii rămân deseori intoleranți la glucoză - celulele lor au dificultăți în utilizarea glucozei, aceasta se numește stare prediabetică; uneori recidivează la sfârșitul copilăriei sau la maturitate. Aceste recidive arată ca diabetul de tip I care nu este autoimun, dar rămâne de văzut dacă acestea sunt legate de un deficit de insulină - insulina nu este produsă suficient - sau de rezistența la insulină - insulina nu este eficientă, nu mai promovează intrarea de zahăr în celule. Astfel, diabetul tranzitoriu ar corespunde unei modificări a celulelor beta care secretă insulină, dar consecințele acestei anomalii ar varia în funcție de stadiul de dezvoltare al copilului. Într-adevăr, tulburările hormonale ale pubertății sunt întotdeauna însoțite de rezistență la insulină (hormonii reduc eficacitatea insulinei), astfel încât adesea se întoarce diabetul.

Majoritatea cazurilor de diabet tranzitoriu sunt izolate, dar în aproximativ o treime din cazurile descrise, sunt afectați mai mulți membri ai aceleiași familii. Atunci tatăl este cel care transmite diabetul, deși nu este neapărat bolnav. Un cromozom are două brațe, unul lung și unul scurt și fiecare cromozom există în două exemplare, unul moștenit de la tată, unul de la mamă. Anomaliile brațului lung al cromozomului paternal 6 sunt primele asociate cu diabetul tranzitor. Și la unii pacienți, s-a demonstrat duplicarea parțială a acestui braț - o parte din ADN există în duplicat în loc de unul.

Tranzitor versus permanent

Diabetul neonatal permanent este mai puțin frecvent decât tranzitoriu. Prin definiție, apare în perioada neonatală și persistă pe tot parcursul vieții fără nicio fază de remisie. La un nou-născut diabetic, nu există semne clinice dacă diabetul este tranzitoriu sau permanent. Cu toate acestea, întârzierea creșterii intrauterine, întotdeauna prezentă în forma tranzitorie cu o anomalie a cromozomului 6, este uneori absentă în cazul diabetului permanent. Au fost identificate mai multe anomalii genetice responsabile de diabetul neonatal permanent sau de un sindrom asociat; vom dezvolta unele dintre ele, deoarece acestea aruncă lumină asupra mecanismului de eliberare a insulinei de către celulele beta.

Recent s-a demonstrat că mutațiile genelor care codifică canalul de potasiu cu celule beta sunt responsabile de diabetul neonatal permanent. Pentru ce este acest canal? În timpul digestiei, alimentele ingerate se transformă parțial în zahăr, necesar pentru metabolismul organismului. După trecerea prin peretele intestinal, zahărul pătrunde în fluxul sanguin unde crește nivelul zahărului din sânge.

Acest semnal este detectat de celulele beta din pancreas care eliberează insulină. Acesta din urmă permite celulelor corpului să consume sau să stocheze zahăr. Zahărul este apoi împărțit în atp, energia celulei. În celulele beta ale pancreasului, atp se atașează la canalul de potasiu și îl blochează; deoarece ionii de potasiu pozitivi nu mai pot părăsi celula, diferența de potențial electric de pe ambele părți ale membranei se schimbă și celula devine depolarizată. Cu toate acestea, în membrana celulelor, există și canale de calciu care se deschid sub influența depolarizării (vezi Figura 1). Ionii de calciu intră, așadar, în celulă și permit eliberarea insulinei printr-un mecanism numit exocitoză (calciu și alte molecule determină îmbinarea membranelor veziculelor insulinei cu membrana plasmatică a celulei beta și conținutul de eliberare a veziculelor în afara celulei). Prin urmare, canalul de potasiu joacă un rol crucial în eliberarea insulinei ca răspuns la glucoză. Este alcătuit din diferite subunități, numite Kir6.2, care formează canalul de potasiu în sine, și o subunitate de reglementare, numită sur1.

In 2004, la 10 din 29 de copii testati pentru diabet neonatal permanent, Andrew Hattersley, de la Peninsula School of Medicine din Anglia, si colegii sai au identificat sase mutatii ale genei kcnj11 care codifica subunitatea canalului de potasiu Kir6.2. Doar una dintre cele două alele din genă a fost mutată. Pentru doi dintre acești copii, diabetul a fost familial, în timp ce ceilalți opt au fost singurii din familia lor care au avut mutația - vorbim de neomutație. Aceste diabete se caracterizează prin cetoacidoză semnificativă și hiperglicemie. Patru pacienți au avut întârzieri în dezvoltare și anomalii musculare, iar trei dintre ei au suferit de epilepsie (aceste anomalii fiind datorate consecințelor mutației în alte celule și organe ale corpului).

Anomalii ale canalului de potasiu cu celule beta

Pancreasul acestor copii nu a secretat insulină ca răspuns la glucoză. Pe de altă parte, s-a descoperit - întâmplător - că trei dintre ei au reacționat la un tratament neașteptat: tolbutamida, o sulfoniluree. Acesta din urmă se leagă de subunitatea de reglare sur1 a canalului de potasiu - cum ar fi atp -, îl blochează și, prin urmare, provoacă eliberarea de insulină (vezi Figura 3). Această moleculă a fost deja utilizată la adulții cu diabet zaharat de tip II pentru a îmbunătăți eliberarea insulinei din celulele beta, prin același mecanism. Am căutat apoi in vitro consecința celei mai frecvente mutații: provoacă o deschidere permanentă a canalului de potasiu, indiferent dacă atp-ul este atașat sau nu de acesta. Canalul mutat este deci mai puțin sensibil la atp. Astfel, în celulele beta mutante, glucoza nu mai poate bloca acest canal prin atp, canalele de calciu nu se mai deschid și insulina nu mai este eliberată.

Interesant este că majoritatea celor 29 de pacienți au avut o greutate redusă la naștere, ceea ce întărește ideea că insulina este necesară pentru creșterea fetală. În 2004, în echipa noastră de cnrs de la Institutul Pasteur din Lille, Martine Vaxillaire a studiat 17 pacienți cu diabet neonatal permanent. Nouă dintre ele au avut o mutație în gena kcnj11 care codifică Kir6.2. Șase dintre acești nouă copii s-au născut scăzut. Se crede că mutațiile din kcnj11 explică aproximativ 50% din cazurile de diabet neonatal permanent. Dar nu putem lega anomaliile acestei gene de semne clinice identificabile; este necesar să faceți un test genetic pentru a afla dacă un copil are acest diabet.

În 2006, în colaborare cu rețeaua franceză pentru studiul diabetului neonatal, creată sub conducerea lui Paul Czernichow, la Spitalul Necker-Enfants Malades din Paris, am studiat la 34 de copii care sufereau de diabet neonatal, nu din cauza unei anomalii genetice cunoscute., gena abcc8 care codifică subunitatea sur1 a canalului de potasiu. Nouă copii (doi cu diabet permanent și șapte cu diabet tranzitor) au avut o mutație în această genă. În patru cazuri, mutația a fost transmisă de la un părinte care a dezvoltat diabet de tip II în adolescență sau la vârsta adultă. Ceilalți cinci au avut noi mutații, neprezente la părinții lor. Cum se explică în acest caz lipsa eliberării de insulină? Subunitatea sur1 mutată scade capacitatea canalului de potasiu de a se închide, astfel încât, ca răspuns la glucoză, canalul nu se mai închide corect. Curenții electrici ai celulei beta generate de canalul de potasiu sunt perturbați, astfel încât insulina nu este eliberată.

Putem găsi un mecanism molecular comun diabetului tranzitor și permanent? Da, uneori, iar diferențele clinice dintre cele două diabet zaharat nu depind întotdeauna de mecanisme moleculare separate. Anomaliile de metilare a ADN - anomalii ale amprentei parentale - nu au fost găsite niciodată pentru diabetul permanent. Cu toate acestea, recent, s-a arătat că mutațiile genelor care codifică subunitățile Kir6.2 și sur1 ar putea fi implicate în forme permanente și tranzitorii. Rețineți că, în timp ce copiii cu mutații kcnj11 dezvoltă adesea diabet înainte de vârsta de un an, formele asociate mutațiilor genei abcc8 sunt mai variabile, variind de la cetoacidoză la sugari până la diabet de tip II la adulții tineri.

În plus, există și alte sindroame în care o scădere a eliberării de insulină duce la diabet devreme (vezi Figura 4). Aceste boli sunt adesea legate de un defect al unei singure gene. Atunci când funcțiile genei în cauză sunt cunoscute, studiul acestor forme de diabet ne permite să înțelegem mai bine mecanismele secreției de insulină de către celula beta.

Prin urmare, diferite mecanisme pot duce la diabet neonatal. Înțelegerea unora dintre cauzele acestui diabet rar a avut repercusiuni terapeutice majore, îmbunătățind calitatea vieții copiilor.

Se credea că singurul tratament pentru diabetul neonatal a fost injectarea de insulină subcutanat. Dar în cazurile în care canalul de potasiu este mutat (mai mult de 50 la sută din cazurile de diabet permanent), tratamentul este destul de diferit; deși canalul mutant rămâne deschis în prezența atp și împiedică eliberarea insulinei, este adesea sensibil la sulfoniluree. Cu toate acestea, sulfonamidele acționează ca atp: se leagă de canal și îl închid, favorizând eliberarea de insulină.

Iată, prin urmare, o alternativă la terapia cu insulină: administrarea de comprimate orale de sulfonamidă hipoglicemiantă, care este mai puțin restrictivă și mai eficientă. Am arătat că cinci copii cu diabet cu o mutație a genei care codifică sur1 ar putea opri insulina și ar putea lua aceste comprimate. Și acest tratament este posibil și la unii pacienți cu o mutație a genei care codifică Kir6.2. Dar nu știm de ce nu este eficient în toate cazurile.

De la injecții la tablete

În prezent, efectuăm studii clinice la Spitalul Necker-Enfants Malades pentru a permite copiilor să beneficieze de aceste progrese terapeutice în condiții de reglementare franceze, deoarece sulfonilureele sunt în prezent contraindicate la copii. Acest tratament poate fi luat în considerare numai după un diagnostic genetic și o terapie inițială cu insulină care face posibilă restabilirea unui echilibru metabolic satisfăcător. Se investighează dacă adulții cu diabet zaharat de tip II poartă, de asemenea, o mutație a canalului de potasiu, caz în care ar putea beneficia de tratamentul cu sulfonamide.

Cum tratezi un nou-născut cu diabet? Inițial, terapia cu insulină este esențială pentru ca copilul să se dezvolte normal. Aportul de calorii și zahăr la acești copii a fost uneori redus în încercarea de a evita terapia cu insulină, dar această măsură împiedică copilul să se îngrașe. De fapt, la acești nou-născuți, este necesar să se mențină aporturi calorice ridicate și să se administreze insulină.

Injecțiile multiple de insulină sunt uneori dificil de implementat. În unele centre din Franța, este preferată perfuzia subcutanată continuă de insulină folosind o pompă. Am studiat această modalitate terapeutică: în primele zile, insulina și glucoza prin perfuzie intravenoasă sunt administrate pentru a determina necesarul zilnic de insulină. Odată realizat un control satisfăcător al zahărului din sânge, începe terapia cu pompă de insulină. Glicemia copiilor este apoi stabilă. Aceste rezultate bune demonstrează că, în perioada neonatală, terapia cu insulină la pompă este bine tolerată, este mai fiziologică, mai precisă și mai ușor de manevrat decât injecțiile. Cu toate acestea, acest tratament ar trebui să fie efectuat de o echipă de medici și asistenți medicali cu experiență. Atunci este posibilă injectarea insulinei prin seringă; pe de altă parte, atunci când copilul are o mutație a canalului de potasiu, el poate lua acum tablete de sulfonamidă ca parte a unui studiu terapeutic ...

Cunoașterea diabetului neonatal este încă la început, dar au fost deja descoperite mai multe anomalii genetice responsabile de boală. Studiul acestor cazuri va face posibilă înțelegerea mai bună a funcționării celulei beta secretoare de insulină și, prin urmare, îmbunătățirea tratamentului persoanelor cu diabet zaharat de tip i, tip II sau neonatal.