Efectele vasculare ale estrogenului; născut

Jean-François Arnal, * Pierre Gourdy, Barbara Garmy-Susini, Éric Delmas și Francis Bayard

Rezultatele studiului WHI (inițiativa pentru sănătatea femeilor) [1] din America de Nord care vizează evaluarea beneficiilor terapiei de substituție hormonală la femeile aflate în postmenopauză fără antecedente de boli cardiovasculare au fost publicate în vara anului 2002. Au fost publicate. Confirmă modestul, dar creșterea semnificativă a riscului de cancer mamar în cadrul terapiei de substituție hormonală. Acest studiu arată că terapia de substituție hormonală nu oferă protecție cardiovasculară și chiar crește ușor riscul de boli cardiovasculare în termen de un an de la începerea terapiei hormonale (‹).

(‹) M/s 2002, nr. 11, p. 1049

Aceste rezultate sunt foarte asemănătoare cu cele ale studiului de înlocuire a inimii și estrogenului/progestinului (HERS) publicat în 1998, evaluând terapia de substituție hormonală pentru prevenirea secundară la femeile aflate în postmenopauză cu antecedente de accident cardiovascular [2]. Cu toate acestea, nu trebuie să pierdem din vedere faptul că primul obiectiv al terapiei de substituție hormonală este suprimarea tulburărilor funcționale precum tulburările vasomotorii (bufeuri, transpirații nocturne) sau tulburările trofice genito-urinare care apar în timpul menopauzei, al doilea beneficiu fiind prevenirea osteoporoză.

Aceste două mari studii de intervenție au fost determinate de studii observaționale care arată că riscul cardiovascular la femeile între 35 și 65 de ani este semnificativ mai mic decât cel al bărbaților de aceeași vârstă și că riscul femeilor se alătură treptat celui al bărbaților după menopauză . Acest lucru a sugerat că estradiolul endogen (E2) poate fi responsabil, cel puțin parțial, de acest efect ateroprotector. Această ipoteză este susținută de efectul protector al estradiolului la toate modelele animale de ateroscleroză [3]. Astfel, la animalele supuse unei diete hipercolesterolemice [3] la fel ca la șoarecii care au devenit hipercolesterolemici prin inactivarea genelor [4], estradiolul previne formarea dungii lipidice, adică a primelor etape ale aterosclerozei.

Astfel, pare să existe o discrepanță între efectul estrogenului la femeile aflate în postmenopauză și efectul estrogenului la femei în perioada activității genitale, precum și în toate modelele experimentale. În această revizuire, vom rezuma mai întâi înțelegerea noastră actuală a efectului estrogenului asupra peretelui vascular normal și patologic. Acest lucru ne va conduce să discutăm într-un al doilea pas ce se poate aștepta de la efectul estrogenului pe peretele arterial și ce explicații pot fi oferite în prezent cu privire la divergența efectelor în modelele experimentale și clinice.

Ateroscleroza este o boală care afectează arterele mari și medii caracterizată prin acumularea de lipide printr-un proces inflamator cronic [5] (‹) (Figura 1).

(‹) M/s 2001, nr. 2, p. 162

Astfel, hipercolesterolemia duce la retenția prelungită a lipoproteinelor cu densitate scăzută în spațiul subendotelial, care se va agrega, se va oxida, va activa endoteliul subiacent și va provoca un răspuns aterogen în locurile de predilecție în favoarea anomaliilor de stres hemodinamic (‹).

(‹) M/s 2001, nr. 5, p. 559

Aceste anomalii sunt reprezentate cel mai adesea de un flux de sânge turbulent care are loc la bifurcațiile arteriale. Așa cum s-a discutat anterior, terapia cronică cu estradiol previne în mod consecvent scurgerea de lipide la toate modelele animale de ateroscleroză. Aceste efecte au fost recenzate recent în literatura de specialitate [3]. La iepuri și maimuțe cu o dietă bogată în colesterol, tratamentul cu estradiol la femele, dar și la bărbații castrați are ca rezultat o protecție reflectată în reducerea cu 35 până la 80% a dimensiunii leziunilor din aortă și arterele coronare [3]. Adăugarea unui progestogen nu are niciun efect în unele studii, dar poate reduce efectul estrogenului în alte studii.

De asemenea, trebuie să ne amintim de limita actuală a modelelor experimentale în problema aterosclerozei. Etapele incipiente ale aterosclerozei sunt complet asimptomatice. Doar ruperea plăcii sau eroziunea endoteliului, urmată de tromboza obstructivă a arterei, cauzează ischemia teritoriului din aval, face ca această boală să fie atât de periculoasă. Studiile clinice, cum ar fi studiile HERS sau WHI, înregistrează, prin urmare, aceste evenimente terminale în procesul aterosclerotic. Din păcate, ruptura plăcii urmată de tromboză este un eveniment prea rar în modelele aterosclerotice de șoarece pentru a fi studiat. Deci nu avem dovezi că un tratament care, de exemplu, este benefic în stadiile incipiente ale aterosclerozei este benefic și în stadii ulterioare, cum ar fi ruptura plăcii. Ne vom întoarce.

Spasmul arterial și tromboza joacă un rol major în declanșarea accidentelor cardiovasculare. Endoteliul produce multe substanțe, inclusiv monoxidul de azot (NO), un mesager de radicali liberi care joacă un rol vasculoprotector important datorită proprietăților sale vasodilatatoare și anti-agregare. Opera lui Gisclard și colab. au fost primii care au demonstrat potențarea estradiolului producției endoteliale de NO în artera femurală a iepurelui. La această specie, estradiolul potențează relaxarea dependentă de endoteliu ca răspuns la acetilcolină. Astfel, s-a observat o creștere a producției bazale și/sau stimulate de NO într-un număr de teritorii (dar nu în toate) la majoritatea speciilor și s-a propus inițial că acest efect contribuie semnificativ la efectul ateroprotector al estradiolului. Am studiat efectul estradiolului asupra producției endoteliale de NO la șoareci. Am putut arăta că, la fel ca la alte specii, estradiolul crește producția bazală de NO de către endoteliu.

Deoarece blocarea producției de NO accelerează progresia dungilor de lipide la iepurele hipercolesterolemic, am testat ipoteza că creșterea producției bazale de NO de către endoteliu ca răspuns la estradiol ar putea contribui la efectul său ateroprotector. Nu am observat niciun efect al blocării producției de NO asupra dezvoltării striului de lipide la șoarecii cu deficit de apoE, spre deosebire de ceea ce s-a observat la iepuri [16]. În plus, efectul protector al estradiolului nu este în niciun fel modificat de blocarea producției de NO, demonstrând că producția crescută de NO nu este implicată în prevenirea striului de lipide [16]. Cu toate acestea, acest efect este probabil benefic în stadii mai avansate ale aterosclerozei, deoarece NO este agent antispastic și antiplachetar și, prin urmare, protejează împotriva complicațiilor tardive ale aterosclerozei.

Efectele estradiolului asupra endoteliului nu se limitează la potențarea producției de NO. Recent am putut arăta că estradiolul accelerează rata de re-endotelizare într-un model de leziune electrică carotidă la șoareci [17]. Prin urmare, estradiolul poate fi considerat a promova procesul de vindecare arterială după un atac. Estradiolul are, în special, alte efecte benefice asupra endoteliului. Astfel, previne apoptoza indusă de TNFα [18]. S-a propus, de asemenea, că estradiolul poate preveni inducerea moleculelor de adeziune precum ICAM 1 (molecula de adeziune intercelulară 1) în celulele endoteliale cultivate. Cu toate acestea, estradiolul previne depunerea lipidelor la șoareci deficienți atât în moleculele de aderență apolipoproteină E (apoE), cât și în leucocite (fie ICAM1, fie P-selectină) cu aceeași intensitate ca și la șoareci. Prin urmare, putem concluziona că efectul ateroprotector al estradiolului nu este legat de un efect asupra expresiei endoteliale a uneia dintre aceste două molecule de aderență.

Mecanismele inflamatorii care contribuie la procesul ateromatos, ca în orice proces inflamator, implică citokine. Aceste citokine au fost clasificate, oarecum schematic, în citokine pro- și antiinflamatoare. Prin urmare, ne putem aștepta ca blocarea anumitor citokine pro-inflamatorii și/sau administrarea anumitor citokine antiinflamatorii vor avea un efect ateroprotector și invers (‹).

(‹) M/s 2001, nr. 2, p. 162

În timp ce în modelele experimentale, estradiolul protejează stadiile incipiente ale ateromului, studiile de intervenție cu terapie de substituție hormonală la femeile aflate în postmenopauză nu au demonstrat nicio protecție, ci dimpotrivă chiar arată o agravare a afecțiunii. . Cu toate acestea, estrogenii utilizați în aceste studii nord-americane (estrogenul equin conjugat) și asociați cu un progestin (medroxiprogesteron acetat) sunt diferiți de hormonii naturali 17b estradiol și progesteron utilizați în Europa, precum și în modelele experimentale. În plus, majoritatea acestor studii clinice sunt la femei mature, dintre care unele au leziuni aterosclerotice avansate. În acest context, este important să reamintim că trei din cele patru studii efectuate la animale cu leziuni preexistente au demonstrat un efect atenuat sau deloc al tratamentului cu estradiol, sugerând că efectul ateroprotector al estradiolului poate fi pierdut odată ce leziunile aterosclerotice sunt stabilit [4].

Astfel, în stadiul actual al cunoștințelor noastre, estrogenul pare a fi benefic în stadiile incipiente ale formării striului lipidic (modele experimentale și potențial la femei în perioada activității genitale). Țintele celulare ale estradiolului implică probabil atât endoteliul, cât și sistemul imuninflamator, iar elucidarea mecanismelor celulare și moleculare ale efectului ateroprotector al estradiolului ar putea duce la noi ținte terapeutice.

În schimb, estrogenul pare ineficient în etapele târzii ale procesului aterosclerotic, iar dovezile indirecte sugerează că poate promova ruperea plăcii aterosclerotice (dintre care un mecanism poate fi producția crescută de interferon g). Studiile HERS și WHI evidențiază necesitatea înțelegerii efectelor estrogenului la nivel celular și molecular. Această abordare este cu atât mai esențială cu cât, în starea actuală a resurselor noastre terapeutice, numai estrogenul permite tratamentul tulburărilor funcționale ale menopauzei care constituie prima indicație pentru terapia de substituție hormonală.