Fiziologia stresului reticulului endoplasmatic cu patogeneza diabetului de tip 2

Mélissa Flemment 1, 2 * și Fabienne Foufelle 1, 2

1 Inserm, UMR-S 872, centrul de cercetare Cordeliers, Paris, Franța
2 Universitatea Paris 6 Pierre și Marie Curie, UMR-S 872, Paris, Franța

Diabetul de tip 2 se caracterizează printr-un răspuns afectat la insulină în țesuturi, cum ar fi ficatul și mușchii, și prin disfuncția celulelor β pancreatice care produc insulină. Această dereglare a acțiunii și secreției de insulină duce la hiperglicemie cronică. Principalele cauze menționate pentru a explica patogeneza diabetului de tip 2 sunt în principal lipotoxicitatea, glucotoxicitatea, stresul oxidativ și inflamația. Aceste modificări diferite converg toate către activarea unei căi celulare numită UPR (răspuns proteic desfășurat) care are loc în celula β și în țesuturile sensibile la insulină. Această cale celulară, în centrul patogeniei diabetului de tip 2, constituie o țintă terapeutică relevantă în tratamentul acestei boli.

Diabetul de tip 2 se caracterizează printr-o disfuncție a celulelor β pancreatice care produc insulină și prin răspunsuri insuficiente ale insulinei în ficat și mușchiul scheletic. Această dereglare a secreției și acțiunii insulinei duce la hiperglicemie cronică. Principalele cauze care au fost propuse pentru a explica patogeneza diabetului de tip 2 sunt lipotoxicitatea, glucotoxicitatea, stresul oxidativ și inflamația. Interesant este faptul că aceste modificări converg către activarea unei căi celulare numită „Răspunsul la proteine desfășurate” care este instalată în celulele β și țesuturile sensibile la insulină. Această cale celulară este esențială pentru patogeneza diabetului de tip 2 și apare ca o țintă terapeutică importantă în tratamentul acestei boli.

Acest articol face parte din problema tematică „Diabetul: abordări terapeutice emergente”.

Diabetul a devenit o problemă majoră de sănătate publică în țările industrializate, dar și în țările emergente. Astfel, 285 de milioane de persoane sunt afectate de diabet la nivel mondial; în Franța, numărul acestora este estimat la 3 milioane, sau mai mult de 4% din populația generală [48] (→). Există două tipuri principale de diabet. Diabetul de tip 1, care reprezintă aproximativ 10% din diabet, se caracterizează printr-un deficit în secreția de insulină datorită distrugerii autoimune a celulelor β secretoare de insulină. Diabetul de tip 2, care este cel mai frecvent, este adesea asociat cu supraponderabilitatea și alți factori de risc, cum ar fi hipertensiunea și dislipidemia.

(→) A se vedea articolul de C. Franc, pagina 711 a acestui număr

Diabeticii de tip 2 prezintă două anomalii metabolice majore: secreția insuficientă de insulină și rezistența la insulina hepatică și periferică (țesutul adipos și mușchii). Eventuala progresie către hiperglicemie rezultă din incapacitatea celulelor β de a produce suficientă insulină pentru a compensa rezistența la insulină. Au fost sugerate mai multe ipoteze pentru a explica patogeneza diabetului de tip 2, cum ar fi stresul oxidativ, lipotoxicitatea, glucotoxicitatea sau, mai recent, inflamația. Toate aceste mecanisme duc la activarea unei căi celulare numită stres al reticulului endoplasmatic (ER). În ultimii ani, o literatură abundentă a demonstrat rolul major al stresului ER în afectarea funcției pancreatice și a sensibilității la stres ER la insulină (Figura 1). Scopul acestei revizuiri, pe care ne-am concentrat asupra diabetului de tip 2, este de a arăta prin cele mai demonstrative exemple cum stresul reticulului endoplasmatic ar putea participa la patogeneza acestui diabet.

Stresul ER și diabetul de tip 2. În condiții de obezitate, dezvoltarea stresului ER în țesuturile sensibile la insulină este puternic implicată în dezvoltarea rezistenței la insulină. Acest lucru va avea ca rezultat creșterea lipolizei și producerea pro-inflamatorie de citokine la nivel de adipocite, scăderea intrării glucozei în mușchi și creșterea gluconeogenezei hepatice. Paradoxal, stresul ER și rezistența la insulină hepatică sunt asociate cu creșterea lipogenezei. Stresul ER contribuie, de asemenea, la disfuncția și apoptoza celulelor β pancreatice. Stresul ER contribuie astfel la dezvoltarea diabetului de tip 2.

Reticulul endoplasmatic, stresul reticulului endoplasmatic și răspunsul UPR

ER este responsabil pentru multe funcții care sunt cruciale în menținerea homeostaziei celulare. Printre aceste funcții, se poate menționa stocarea Ca2+ intracelulară, sinteza macromoleculelor lipidice, cum ar fi trigliceridele, colesterolul sau fosfolipidele, sau sinteza proteinelor secretate sau a membranei. Aceste proteine sunt orientate în timpul translației lor către lumina ER, unde vor suferi modificări post-translaționale (N-glicozilare, adăugarea de punți disulfurice, oligomerizare etc.) care sunt necesare pentru dobândirea structurii și funcției lor . Orice modificare fiziologică sau fiziopatologică care duce la o alterare a funcțiilor ER (modificarea homeostaziei calciului, acumularea de lipide sau proteine etc.) este resimțită de aceasta din urmă ca un stres care duce la apariția unui răspuns celular. UPR (răspunsul proteic care se desfășoară) care are ca scop restabilirea homeostaziei [1-3].

Stresul ER și răspunsul UPR în celula β pancreatică

Factorii responsabili de activarea stresului ER în celula β

Glucoza și glucotoxicitatea

Multe cauze fiziologice sau de mediu contribuie la activarea stresului ER în celulele β (Figura 3). Glucoza, de exemplu, este sursa stresului fiziologic care poate deveni patologic dacă nu se rezolvă. Sa demonstrat că expunerea acută sau cronică a insulelor pancreatice la concentrații mari de glucoză este însoțită de ambele in vitro aceain vivo, activarea stresului RE și, în special, a căii IRE1/XBP1 [17, 18]. Creșterea cronică a zahărului din sânge (glucotoxicitate) este, de asemenea, cauza stresului oxidativ manifestat prin acumularea de specii reactive de oxigen (ROS), care poate induce, de asemenea, stres ER [19].

Cauzele stresului ER în celula β pancreatică. În condiții de obezitate și rezistență la insulină, modificările metabolice observate (hiperlipidemie, hiperglicemie, inflamație) perturbă homeostazia ER în celulele β, în special prin inducerea acumulării de proteine pliate greșit, o modificare a homeostaziei calciului și a stresului oxidativ, care contribuie la dezvoltarea stresului ER. Numeroase date au arătat că acest stres ER contribuie la disfuncția celulelor β și la apoptoza acestora, participând astfel la apariția diabetului de tip 2.

Acizi grași și lipotoxicitate

Acizii grași și în special acizii grași saturați sunt activatorii principali ai stresului ER în celula β pancreatică [20, 21]. Tratamentul insulelor pancreatice de rozătoare cu palmitat induce toți cei trei efectori ai căii UPR. Inhibarea stresului ER prin supraexprimarea chaperonei moleculare BiP protejează celula β de stresul ER și apoptoza indusă de lipide [22]. Mecanismul (mecanismele) prin care palmitatul induce stresul ER în celulele β pare să implice o perturbare a homeostaziei calciului, dereglarea transportului proteinei ER-Golgi și, de asemenea, o alterare a compoziției lipidice a membranelor ER [24-26, 49] (→). Interesant este că desaturarea crescută a acizilor grași prin intermediul supraexprimarea stearoil-CoA desaturazei (SCD) scade apoptoza celulei β indusă de palmitat [26]. În schimb, invalidarea genei care codifică SCD crește această apoptoză [27]. În cele din urmă, lipotoxicitatea pare să contribuie la o alterare a autofagiei, o cale care permite în special degradarea proteinelor și a organelor celulare. Într-adevăr, inducerea autofagiei în celulele β reduce stresul ER și apoptoza [28].

(→) A se vedea articolul de A.D. Mancini și V. Poitout, pagina 715 din acest număr

Inflamaţie

Mai multe citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-1β (IL-1β) sau interferonul-γ (IFN-γ), pot activa stresul ER și un răspuns UPR în celulele β [29], dar nu există dovezi formale care să demonstreze că celula β apoptoza ca răspuns la aceste citokine este dependentă de stresul ER. Aceste două citokine conduc la producerea de oxid nitric (NO) de către celula β [30]. NO este capabil să inhibe expresia pompei ER Ca 2+ ATPase, ducând la întreruperea homeostaziei calciului și la inducerea stresului ER [29].

Peptida amiloidă

În afară de insulină, alte proteine se pot acumula în ER și pot provoca stres. Acesta este cazul IAPP (polipeptidă amiloidă insulă), care este co-exprimat și co-secretat cu insulină și a cărui acumulare ca oligomeri induce stresul ER și apoptoza celulelor β [31].

Rolul stresului ER în dezvoltarea rezistenței la insulină

Semnalizarea insulinei și rezistența la insulină. Insulina, prin legarea la receptorul său, va permite activarea IRS prin fosforilarea reziduurilor de tirozină care vor interacționa astfel cu PI-3 kinaza (PI3K) și o vor activa. Prin fosforilarea anumitor fosfolipide de membrană, PI-3 kinaza permite recrutarea protein kinazei B (PKB) și activarea acesteia prin fosforilare. PKB va fosforila apoi diferite substraturi în funcție de țesut și va retrage efectele metabolice ale insulinei. În obezitate, acumularea celulară de specii lipidice dăunătoare, cum ar fi diacilglicerolul (DAG) și ceramidele, contribuie la activarea kinazelor de stres (JNK, IKK, PKC etc.) care va inhiba semnalizarea insulinei, în special, prin fosforilarea IRS pe reziduuri de serină și prin vizarea PKB.

Inducerea rezistenței la insulină prin stres ER. Stresul ER participă la apariția rezistenței la insulină în două moduri principale: într-un mod direct, prin IRE1 care este capabil să activeze kinazele de stres JNK și IKK, care reglează negativ semnalizarea insulinei; și indirect, prin promovarea acumulării de specii de lipide dăunătoare care, ele însele, activează kinazele de stres.

Inhibarea căii UPR poate fi eficientă în tratamentul diabetului de tip 2 ?

Traseul UPR, o țintă terapeutică relevantă. Multe molecule au fost descrise ca vizând calea UPR. Printre acestea, găsim chaperonii chimici (TUDCA, PBA) care vor preveni plierea proastă a proteinelor. Alte molecule vizează în mod specific jucătorii din calea UPR: (1) prin creșterea expresiei chaperonei BiP (valproat și BIX); (2) menținerea eiF2α fosforilat (salubrinal, guanabenz); (3) prin inhibarea activității RIDD și a activității apoptotice a IRE1 fără a modifica activarea XBP1.

Concluzie

Numeroasele date publicate în literatura de specialitate în ultimii ani au făcut posibilă evidențierea stresului ER ca jucător cheie în patogeneza diabetului de tip 2. Astfel, inhibarea sau atenuarea acestui stres ar putea deveni un factor. este posibil să se protejeze celulele β de apoptoză sau țesuturile periferice de rezistența la insulină indusă de lipide. Cu toate acestea, trebuie reținut faptul că, deoarece calea UPR este mai presus de toate o cale fiziologică esențială pentru menținerea homeostaziei ER, perspectiva unei inhibiții globale a acestei căi pare iluzorie, deoarece este periculoasă. O strategie mai rafinată care urmărește să inhibe anumiți efectori ai căii sau să încetinească anumite ramuri ale EPU pare să fie mai potrivită. Prin urmare, cercetările care vizează descifrarea implicării căilor UPR în patogeneza diabetului de tip 2 trebuie continuate pentru a rafina o posibilă țintă terapeutică.

Link-uri de interes

Autorii declară că nu au nicio legătură de interes cu privire la datele publicate în acest articol.

Referințe

lista figurilor

Valorile de utilizare curente arată numărul cumulat de vizualizări de articole (vizualizări de articole cu text integral, inclusiv vizualizări HTML, descărcări PDF și ePub, în funcție de datele disponibile) și vizualizări rezumate pe platforma Vision4Press.

Datele corespund utilizării pe platformă după 2015. Valorile de utilizare curente sunt disponibile 48-96 de ore după publicarea online și sunt actualizate zilnic în zilele săptămânii.

Descărcarea inițială a valorilor poate dura ceva timp.