Pneumologie Tratamentul fibrozei pulmonare idiopatice: speranță după deziluzie

rezumat

Fibroza pulmonară idiopatică este o boală cu prognostic slab. Tratamentul clasic constă într-o combinație de prednison și un citotoxic. Interferonul gamma in vitro inhibă proliferarea fibroblastelor. În ciuda rezultatelor pozitive ale unui studiu pilot, un studiu randomizat dublu-orb nu a reușit să demonstreze un efect benefic la acești pacienți. În plus, multe argumente militează pentru un dezechilibru al echilibrului oxidant-antioxidant în această boală. Într-un alt studiu randomizat, N-acetilcisteina (NAC), administrată pe cale orală la doze mari (1800 mg/zi), pe lângă tratamentul cu prednison și azatioprină, crește capacitatea vitală cu 8% și 24% difuzie de CO comparativ cu martorii. Prin urmare, NAC apare aici ca un adjuvant terapeutic util.

Termenul de boli pulmonare interstițiale, în engleză Boli pulmonare interstițiale, grupează multe patologii acute și cronice ale plămânului caracterizate prin diferite grade de inflamație și fibroză. Dintre acestea, fibroza pulmonară idiopatică (IPF), în engleză Fibroza pulmonară idiopatică, numită și alveolită fibroasă criptogenă, este recunoscută în prezent ca o entitate nosologică distinctă. În ciuda numeroaselor progrese în înțelegerea mecanismelor patogene ale acestor boli, diagnosticul și managementul pacienților cu FPI continuă să pună provocări majore. IPF este o boală cu prognostic slab, cu o supraviețuire medie de 2-3 ani de la momentul diagnosticului. IPF se prezintă inițial într-o formă insidioasă și suferă un curs cronic progresiv, fără remisie spontană. 1 Prevalența sa este de 13-20 la 100.000 de locuitori. În 2002, cele mai mari două societăți de pneumologie (American Thoracic Society/European Respiratory Society) au publicat un consens 2 care definește cu precizie IPF în raport cu alte boli pulmonare interstițiale idiopatice.

IPF are particularitatea de a fi limitat la plămâni și se caracterizează histologic printr-o imagine a pneumoniei interstițiale obișnuite (Pneumonie interstițială uzuală, UIP). Diagnosticul este confirmat prin biopsie chirurgicală și se bazează pe următoarele criterii:

1. excluderea altor cauze ale patologiei interstițiale (toxicitatea medicamentului, expunerea la mediu, bolile vasculare ale colagenului);

2. insuficiență funcțională pulmonară cu restricție de volum și reducere a transferurilor de gaze;

3. Anomalii radiologice compatibile la tomografia computerizată de înaltă rezoluție.

Biopsiile transbronșice obținute prin bronhofibroscopie sunt prea mici pentru a permite un diagnostic cu o fiabilitate suficientă. Consensul 2 admite, totuși, că se poate face un diagnostic de IPF probabil în fața unei imagini de scanare CT caracteristică de înaltă rezoluție asociată cu o distribuție celulară sugestivă în timpul analizei spălării bronhopulmonare. Respectarea strictă a acestor criterii de diagnostic este foarte importantă, deoarece boala pulmonară interstițială idiopatică, alta decât FPI, are un prognostic diferit și adesea răspunde mai bine la terapia imunosupresoare.

Fibroza pulmonară idiopatică are ca rezultat un proces inflamator progresiv cu acumulare de celule inflamatorii (în principal macrofage și neutrofile), modificări structurale, reparații post-leziune și fibroză. 3

Tratamentul IPF se bazează pe conceptul că deteriorarea parenchimului pulmonar este cauzată de inflamație urmată de un proces anormal de fibroză. 1 Chiar dacă mecanismele patogene inventariate sugerează multe puncte teoretice pentru intervențiile terapeutice, panoplia disponibilă este practic limitată la medicamente antiinflamatoare. 4 Nu avem date care să confirme faptul că medicamentele disponibile în prezent sunt capabile să reducă fibroza. 5

Opțiunile de tratament, cel mai ușor în combinație, includ corticosteroizi, 6 agenți imunosupresori/citotoxici (cum ar fi azatioprina și ciclofosfamida) 7 și, eventual, agenți considerați antifibrotici precum colchicina 8 sau D -penicilamina. 9 Trebuie remarcat faptul că populațiile de pacienți supuși studiilor clinice sunt adesea eterogene sau pur și simplu diferite între ele, ceea ce face dificile comparațiile dintre ele. 10 În general, studiile clinice arată că o abordare unilaterală care abordează doar procesul inflamator nu îmbunătățește prognosticul IPF.

Interferon gamma: un antifibrotic ?

Prin urmare, într-un context destul de deprimant din punct de vedere terapeutic, un „studiu preliminar” a apărut în 1999 în New England Journal of Medicine, sugerând că tratamentul cu interferon gamma ar putea duce la o îmbunătățire substanțială a funcțiilor pulmonare la pacienți. IPF. 11 Studiul, efectuat într-un departament de pneumologie austriac din Viena, a implicat optsprezece pacienți, dintre care jumătate au fost randomizați pentru a primi 3 x 200 mg de gamma interferon sc pe săptămână în combinație cu 7,5 mg de prednisolon pe săptămână. jumătate au primit prednisolon singură la doze ajustate în funcție de evoluția bolii. După un an de tratament, grupul cu interferon a prezentat în medie o îmbunătățire de peste 10 mmHg în PaO2 (1,3 kPa), precum și o îmbunătățire semnificativă a volumelor pulmonare, în timp ce grupul de control nu a prezentat nicio modificare sau chiar o ușoară deteriorare.

Alegerea interferonului gamma a fost absolut rațională: numeroase studii au arătat capacitatea sa in vitro de a inhiba proliferarea fibroblastelor și capacitatea acestora de a sintetiza colagenul. Interferonul gamma desfășoară această acțiune inhibând în special TGF-beta (factor de creștere transformant beta) care apare ca o citokină importantă în fenomenele de fibroză. Din punct de vedere fiziopatologic, IPF apare în prezent mai mult ca un răspuns inadecvat al organismului la o leziune de origine nedeterminată, un răspuns caracterizat prin remodelare excesivă și cicatrici, mai degrabă decât ca un fenomen inflamator obișnuit. Astfel, afluxul de macrofage, neutrofile și eozinofile în plămânul afectat de IPF nu ar fi mai mult decât un epifenomen, ceea ce ar explica incapacitatea corticosteroizilor de a influența evoluția bolii.

Rezultatele unui studiu randomizat, dublu-orb

În paralel cu acest studiu, un grup de 32 de pacienți randomizați la 17 pe interferon și 15 pe placebo au suferit biopsii transbronșice înainte și după șase luni de tratament. 13 Măsurarea ARN-ului mesager pe țesutul pulmonar astfel obținută prin aceste biopsii nu a făcut posibilă demonstrarea unei scăderi a transcrierii TGF-beta în grupul interferon, așa cum ne-am fi dorit să vedem conform conceptului patogen discutat de mai sus. Cu toate acestea, expresia altor citokine pare a fi modificată prin tratamentul din aceste biopsii. Interferonul gamma fiind mai presus de toate un factor de apărare împotriva infecțiilor, ne-am putea imagina că efectul posibil asupra supraviețuirii s-ar referi mai degrabă la prevenirea anumitor infecții decât la o inhibare a procesului de fibroză.

Locul interferonului gamma

Având în vedere aceste rezultate, ne putem întreba cum studiul vienez a reușit să găsească o îmbunătățire atât de marcată a funcțiilor pulmonare în grupul cu interferon, în timp ce studiul multicentric nu a arătat acest efect. S-ar putea ca numărul mic de pacienți din primul studiu să fi condus la o tendință de selecție către un subgrup de fibroză sensibil în mod special la tratament. Aceasta ar fi o veste bună atâta timp cât vom reuși să identificăm criteriile predictive pentru acest răspuns bun. O altă explicație, mai pesimistă, este că primul studiu a fost deschis, fără placebo în grupul de control și că a fost doar preliminar. Autorii au avut mare grijă să o precizeze.

În cele din urmă, este important să rețineți că tratamentul cu interferon gamma nu este banal. O publicație recentă raportează patru cazuri de IPF care, sub un astfel de tratament, au dezvoltat o accelerare a leziunilor pulmonare care au dus la moartea lor în decurs de una până la douăsprezece săptămâni. 14 Aceste cazuri au prezentat toate o formă mai avansată de IPF, comparativ cu alte șase cazuri din aceeași instituție care nu au prezentat această complicație. Autorii amintesc că astfel de fenomene au fost deja raportate atunci când se utilizează interferonul gamma ca adjuvant la tratamentele oncologice pentru carcinomul bronșic.

În concluzie, interferonul gamma părea teoretic să fie un agent terapeutic de alegere în IPF. Un studiu preliminar părea promițător 11, dar un studiu la scară largă, controlat cu placebo, nu a reușit să detecteze efectul benefic așteptat. 12 Un subgrup poate beneficia de o supraviețuire îmbunătățită de la acest medicament, dar acest lucru nu a fost încă confirmat printr-un studiu adecvat. 12 În cele din urmă, interferonul gamma poate provoca rareori pneumonită acută letală, mai ales atunci când fibroza este deja foarte avansată. 14 Prin urmare, trebuie să fim atenți să nu aplicăm acest tratament târziu, ca tratament de ultimă șansă, de exemplu.

Importanța dezechilibrului echilibrului redox

Există multe argumente în favoarea unui dezechilibru al echilibrului oxidant/antioxidant în patogeneza alveolitei fibroase. Celulele inflamatorii recoltate prin spălarea bronhoalveolară prezintă de fapt semne de activare și eliberează spontan cantități mari de radicali oxigen reactivi. 16,17 Acești oxidanți ajută la modificarea parenchimului pulmonar și promovează dezvoltarea ulterioară a alterărilor în arhitectura interstițială care provoacă alterări funcționale. 18 Afectarea parenchimatoasă este amplificată în continuare de epuizarea glutationului în fluidul de suprafață epitelial, o afecțiune care favorizează proliferarea fibroblastelor. 18.19

În consecință, pare firesc ca tratamentul IPF să se bazeze pe o strategie de creștere a nivelului de glutation, astfel încât să consolideze apărarea antioxidantă și să controleze proliferarea fibroblastelor. Studiile cu aerosoli la animale 20 și oameni 21 au arătat că glutationul depus direct în plămâni crește scutul antioxidant prezent în fluidul de suprafață alveolar. Efecte similare pot fi obținute utilizând 22,23 oral sau intravenos 24 un precursor al glutationului, N-acetilcisteina (NAC).

NAC, precursorul glutationului

N-acetilcisteina (NAC) este o substanță chimică care conține o grupare tiol și a fost utilizată clinic de la mijlocul anilor 1950. Din punct de vedere istoric, NAC a fost introdus în tratamentul bolilor pulmonare obstructive cronice, în principal cele asociate cu o stare de hipersecreție. mucoasa, precum și mai târziu în fibroza chistică. Din anii 1970, NAC s-a dovedit a fi medicamentul ales în otrăvirea cu paracetamol. Mai recent, această substanță a câștigat un interes reînnoit datorită noilor indicații recunoscute, cum ar fi sindromul de detresă respiratorie pentru adulți și toxicitatea pulmonară a oxigenului. În prezent, se efectuează studii clinice în diferite stări de inflamație acută sau cronică și într-o serie de disfuncții ale sistemului imunitar, cum ar fi sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA). În cele din urmă, această substanță este din ce în ce mai utilizată în cercetarea de bază în studiul mecanismelor moleculare care reglementează apoptoza și transcrierea genelor. 25

Diversitatea utilizărilor farmacologice ale CNA este un fenomen relativ unic. Aceasta se datorează multiplelor proprietăți chimice ale radicalului cisteină din moleculă, fie că este afinitatea sa pentru nucleul celular sau activitatea sa reducătoare în sistemul redox, unde acționează ca un antioxidant. 25

Viitorul CNA în fibroza pulmonară idiopatică

Efectele observate după administrarea NAC sunt consecința efectelor antioxidante ale acestei molecule. In vitro, îmbogățirea mediului extracelular cu glutation inhibă proliferarea fibroblastelor pulmonare de origine umană. 26 Adăugarea de NAC, un precursor al glutationului, produce efecte similare.

In vivo, NAC își exercită funcția antioxidantă datorită cisteinei, care este principalul precursor al biosintezei glutationului. Cu toate acestea, în timp ce relația cronologică dintre administrarea NAC și creșterea nivelului glutationului plasmatic este bine documentată, se știe puțin despre relația calitativă dintre doza de NAC și concentrația pulmonară de glutation. 25

În experimentele pe animale, sa demonstrat că NAC poate reduce fenomenele inflamatorii primare și previne deteriorarea inițială a celulelor înainte de dezvoltarea ulterioară a fibrozei pulmonare în diferite modele de fibroză pulmonară indusă de bleomicină. 27-29

La om, s-au făcut încercări de mult timp pentru a întări ecranul antioxidant pulmonar. Administrarea de doze mari de NAC face posibilă compensarea parțială a epuizării extracelulare a glutationului prin administrarea de NAC care stimulează sinteza acestuia.

Într-un studiu deschis, optsprezece pacienți cu IPF au fost tratați timp de douăsprezece săptămâni cu 600 mg de NAC pe zi. Acest studiu a arătat că aportul de NAC crește nivelul pulmonar de glutation în compartimentul extracelular al pacienților cu fibroză. Într-un studiu pe opt pacienți și șase martori, nivelurile de glutation pulmonar au crescut după administrarea intravenoasă de NAC. Creșterea totală a glutationului astfel obținută s-a datorat aproape în totalitate formei reduse, dotată funcțional cu o acțiune antioxidantă. Aceste tulburări biochimice sunt însoțite de o îmbunătățire a testelor funcției pulmonare. 31

IFIGENIA: primul studiu controlat 32

Într-un grup de 155 de pacienți din șase țări europene, un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo tocmai și-a dat rezultatele preliminare (studiu IFIGENIA, Idiopathic Pulmonar Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual). Diagnosticul fibrozei pulmonare idiopatice a fost confirmat orbește de panouri independente de histologi și radiologi. Tratamentul a constat în administrarea a 3 x 600 mg de NAC pe zi, în plus față de tratamentul obișnuit 1 cu corticosteroizi și imunosupresoare (prednison și azatioprină).

Tratamentul a fost evaluat după un an, variabilele primare analizate fiind capacitatea vitală (CV) și capacitatea de difuzie pentru CO (DLCO). Funcțional, s-a observat o creștere deja semnificativă a CV și DLCO după șase luni. După un an, NAC a fost asociat cu o creștere de 8% a CV (p

În concluzie, studiul IFIGENIA a arătat că NAC, administrat oral în doze mari, îmbunătățește prognosticul fibrozei pulmonare interstițiale idiopatice prin reducerea semnificativă a deteriorării proprietăților mecanice și a schimbului de gaze atunci când este administrat pe lângă tratamentul clasic cu corticosteroizi și imunosupresoare. Acest studiu clinic confirmă faptul că NAC, cel mai probabil datorită activității sale antioxidante, are ca rezultat un efect benefic clinic. Alte afecțiuni respiratorii în patogeneza cărora este implicat stresul oxidativ, cum ar fi BPOC, de exemplu, ar putea fi supuse tratamentului adjuvant bazat pe NAC.

Pe baza observațiilor experimentale și a studiilor clinice, pare de dorit să existe un instrument de diagnostic care să măsoare stresul oxidativ și rezervele de radicali tiol în cadrul probelor in vivo. Eșantionul ar trebui să fie ușor de colectat și analiza sa modestă. Astfel, ar fi posibil să se ajusteze doza de antioxidanți astfel încât să se reechilibreze echilibrul redox, evitând în același timp administrarea de doze prea mari, știind că aceste substanțe pot acționa paradoxal ca pro-oxidanți.