R Tumori renale Tratamente Terapii vizate

Celula canceroasă este o „mașinărie complexă” în cadrul căreia sunt trimise multe semnale pentru a declanșa multiplicarea, creșterea dimensiunii, capacitatea sa de a migra și, prin urmare, de a metastaza. În ultimii 15 ani, mecanismele de dezvoltare ale celulelor canceroase au fost din ce în ce mai bine înțelese, ceea ce a permis apariția terapiilor țintite și a reprezentat un punct de cotitură în gestionarea terapeutică a multor tipuri de cancer.

Cancerul de rinichi a fost unul dintre primele tipuri de cancer pentru care principiul terapiei țintite s-a dovedit a fi eficient, ceea ce a revoluționat managementul pacienților cu cancer renal metastatic.

Tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice s-a schimbat dramatic. De mult timp limitat la imunoterapie, arsenalul terapeutic disponibil a crescut considerabil în 6 ani. Acum se bazează pe două clase terapeutice care au înlocuit aproape strategiile de imunoterapie pe bază de citokine:

Inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular (VEGF).
Inhibitori ai proteinelor MTOR.

1. Inhibitori anti-angiogenici ai VEGF:

Rolul fundamental alangiogeneza în creșterea și diseminarea tumorii este cunoscută de peste 30 de ani. Pentru a crește, o tumoare are nevoie de o cantitate constantă de sânge și substanțe nutritive. Pentru aceasta, de la o anumită dimensiune (1 sau 2 mm), tumoarea trebuie să dezvolte noi vase de sânge (neovascularizație). Angiogeneza este procesul de creștere a vaselor de sânge noi din vasele preexistente. Este un proces fiziologic normal, care se găsește în special în timpul dezvoltării embrionare. Dar este și un proces patologic, esențial în dezvoltarea tumorilor maligne și dezvoltarea metastazelor.

Cancerul renal metastatic este un foarte bun exemplu de angiogeneză tumorală. Constatarea istorică a naturii extrem de vascularizate a cancerelor renale cu celule clare a sugerat existența unei proliferări vasculare semnificative. Cercetările au arătat ulterior că angiogeneza tumorii este foarte importantă în dezvoltarea cancerului de rinichi. Înțelegerea biologiei cancerului de rinichi a făcut posibilă identificarea proteinelor și căilor responsabile de angiogeneza tumorii și dezvoltarea unei noi clase de medicamente, anti-angiogen (a se vedea, de asemenea, capitolul Angiogeneza pe această pagină).

Antiangiogenice utilizate în prezent împotriva cancerului de rinichi atacă două ținte principale:

A. Factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) care semnalizează proteina:

Este un factor de creștere endotelial vascular care joacă un rol major în angiogeneză.

BEVACIZUMAB (Avastin)

Bevacizumab s-a dovedit a fi eficient în cancerul de rinichi.
Avastin (Laboratorul Roche) a obținut autorizația de introducere pe piață pentru cancer la rinichi la 14 decembrie 2007. Este indicat ca tratament de primă linie (adică la pacienții care nu au primit niciun tratament în prealabil) pentru cancerul renal metastatic în asociere cu interferon. Comparativ cu interferonul singur, combinația bevacizumab-interferon dublează timpul de supraviețuire fără progresie.
Recent, Franța a decis să retragă această moleculă din arsenalul terapeutic, având în vedere existența altor alternative mai simple.

B. Enzime specifice cunoscute sub numele de protein kinaze:

Aceste proteine se găsesc în anumiți receptori ai factorilor de creștere situați pe suprafața celulelor, cum ar fi receptorul VEGF, dar și în receptorii pentru alți factori. Inhibitori ai tirozin kinazei (TKI), prin blocarea receptorului, blocați funcționarea acestuia prevenind astfel vascularizația tumorii. Acestea sunt sorafenib (Nexavar), sunitinib (Sutent), pazopanib (Votrient), axitinib (Inlyta) și cabozantinib (Cabometyx). Aceste substanțe inhibă, de asemenea, alți factori importanți care contribuie la progresia cancerului de rinichi.

SUNITIB (Sutent)

Sutent (Laboratorul Pfizer) a obținut autorizația de introducere pe piață în 2006, inițial pentru tratamentul cancerului renal metastatic după eșecul imunoterapiei, apoi din ianuarie 2007, prima linie în tratamentul cancerului renal metastatic.
Doza uzuală recomandată este de 50 mg, administrată oral, o dată pe zi dimineața timp de 4 săptămâni consecutive, urmată de o fereastră de tratament de 2 săptămâni, corespunzătoare unui ciclu complet de 6 săptămâni. Ajustările dozei se pot face pe baza toleranței individuale.
Dacă toleranța sa este relativ corectă, se pot observa totuși următoarele efecte secundare: oboseală, disgeuzie (schimbarea gustului), greață, dispepsie (disconfort în zona stomacului), vărsături, diaree, hipertensiune arterială. Alte reacții adverse mai puțin frecvente includ hipotiroidismul, hemoragiile, în special ale nasului, erupții cutanate sau sindromul mâin-picior, modificarea culorii pielii, posibil datorită culorii substanței active (galben), tulburări hematologice (scăderea trombocitelor și a celulelor albe din sânge ).

SORAFENIB (Nexavar)

Comisia Europeană a emis o autorizație de introducere pe piață valabilă pe întreg teritoriul Uniunii Europene pentru Nexavar 19 iulie 2006. Este comercializat de laboratorul Bayer. Acest medicament este aprobat pentru tratamentul carcinomului cu celule renale avansat după eșecul tratamentului anterior cu interferon sau IL-2 sau când aceste medicamente sunt contraindicate.
Se administrează singur, în două doze de două comprimate de 200 mg pe zi, fără alimente sau cu o masă cu conținut scăzut de grăsimi. Uneori poate fi necesară o reducere a dozei.
Toleranța este relativ bună. Cu toate acestea, se pot observa oboseală, diaree, greață și vărsături, probleme dermatologice, în special sindromul mâini-picior, reacții cutanate cu roșeață și mâncărime, căderea părului, creșterea tensiunii arteriale.

PAZOPANIB (Votrient)

Comisia Europeană a autorizat comercializarea acestui nou medicament oral indicat în cancerul renal metastatic pe 3 septembrie 2012 (după agenția americană la începutul acestui an). Această lumină verde se bazează pe datele din studiul de fază III AXIS.Inlyta de atunci a fost disponibil în Franța (în spitale) și rambursat. Este comercializat de laboratorul Pfizer.
Inlyta poate fi utilizat după eșecul unui prim tratament cu Sutent (sunitinib) sau citokine (interferon sau interleukină).
La fel ca sunitinibul și sorafenibul, este un inhibitor al tirozin kinazei care ajută la reducerea creșterii și răspândirii cancerului prin întreruperea aportului de sânge, ceea ce permite celulelor canceroase să continue să crească.
Doza inițială recomandată este de 5 mg, de două ori pe zi, dar poate fi ajustată în funcție de răspuns.
Cele mai frecvente efecte secundare observate sunt diareea, hipertensiunea arterială, oboseala, disfonia (tulburări de vorbire), greață, pierderea poftei de mâncare și sindromul mână-picior (roșeață și amorțeală a palmelor mâinilor și tălpilor picioarelor).

CABOZANTINIB (Cabometyx)

Comisia Europeană și-a dat aprobarea în 2017, iar medicamentul este disponibil în Franța de la sfârșitul anului 2017. Cabometyx este indicat în cancerul renal metastatic după eșecul unui prim anti-VEGF și, de asemenea, la pacienții cu prognostic intermediar și slab conform criteriilor prognostice internaționale.
Doza inițială este de 60 mg pe zi, care trebuie administrată continuu, fără alimente. Această doză poate fi ajustată în funcție de toleranță, cu reduceri de doză (40 sau 20 mg) sau adaptări ale programului.
Cele mai frecvente efecte secundare observate sunt diareea, sindromul mână-picior, hipertensiune arterială, oboseală, disfonie (probleme de vorbire), greață și pierderea poftei de mâncare. Pierderea în greutate este, de asemenea, frecventă.
În plus față de activitatea sa anti-VRGF, Cabometyx are o acțiune asupra altor receptori, în special cMET, ceea ce îl face un medicament de alegere pentru anumite tipuri de cancer cu „celule neclare”, cum ar fi cancerele papilare.

2. Inhibitori mTOR

Proteina mTOR (țintă de rapamicină la mamifere) este o enzimă din familia serină/treonină kinază care reglează, printre altele, proliferarea și creșterea celulelor. Inhibitorii acestei proteine sunt analogi ai rapamicinei, o moleculă imunosupresivă utilizată pentru a preveni respingerea transplantului. Prin inhibarea activității proteinei mTOR, acestea împiedică divizarea celulelor canceroase, încetinind astfel creșterea și răspândirea cancerului.

Inhibitorii MTOR folosiți pentru combaterea cancerului de rinichi sunt temsirolimus (Torisel) sieverolimus numit si RAD 001 (Afinitor).

TEMSIROLIMUS (Torisel)

Comisia Europeană a acordat o autorizație de introducere pe piață valabilă în întreaga Uniune Europeană pentru Torisel (de la Wyeth Laboratory) pe 19 noiembrie 2007. Este aprobat pentru tratamentul de prima linie al cancerelor renale avansate cu mai mulți factori de risc.
Doza recomandată este de 25 mg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 până la 60 de minute o dată pe săptămână, fără întrerupere. O doză mai mică poate fi recomandată pacienților cu probleme hepatice severe. Premedicația cu un medicament antialergic intravenos trebuie început cu aproximativ 30 de minute înainte de începerea fiecărei perfuzii.
Toleranța sa este acceptabilă. Principalele efecte secundare sunt oboseala, niveluri crescute de zahăr sau lipide în sânge (hiperglicemie și dislipidemie), mucozită, diaree, greață, vărsături, dificultăți de respirație, infecții bacteriene și infecții virale, dureri musculare sau articulare, probleme ale pielii și plămâni interstițiale boală.
Studiile au demonstrat eficacitatea acesteia, indiferent de histologie (celule clare sau nu).

Afinitor de la laboratorul Novartis, a cărui autorizație de introducere pe piață a fost emisă la 3 august 2009, este disponibilă acum în farmacii din Franța de la sfârșitul lunii martie 2010. Este destinat tratamentului de a doua linie pentru pacienții cu cancer renal metastatic care progresează sub sau după terapie anti-VEGF orientată.
Se administrează pe cale orală în doză de 10 mg pe zi continuu.
Toxicitățile sunt moderate, în principal mucozita sau tulburările metabolice. Cea mai caracteristică toxicitate este boala pulmonară interstițială.

Denumirea comercială a medicamentului este indicată între paranteze imediat după numele ingredientului activ scris aici cu majuscule.

Aceste medicamente, aprobate recent în Europa și Franța, au permis multe progrese în comparație cu imunoterapia. Eficiența lor este mai bună și permit o durată de viață și o calitate generală a vieții îmbunătățită. Au revoluționat prognosticul cancerului renal metastatic (vezi termenii prescripției lor în secțiunea alegeri terapeutice, cancer metastatic).

Dar nu au rezolvat încă toate problemele. Toxicitatea este, în general, mai mică, dar toxicitățile la nivelul pielii, sistemul digestiv (diaree, arsuri la stomac, inflamația gurii), oboseala, hipertensiunea arterială, de exemplu, sunt uneori mai severe decât se aștepta și pot duce la o scădere în doza la unii pacienți. Acțiunea lor pare limitată în timp, după o eficacitate inițială, tratamentele devin adesea mai puțin eficiente în timp, tumoarea parând să găsească o modalitate de a scăpa de medicamentul utilizat. Există un număr de pacienți care nu răspund la aceste tratamente.

Confruntat cu acest arsenal terapeutic, provocarea pentru oncolog este acum de a alege, dintre aceste diferite posibilități terapeutice, cel mai bun tratament de prescris pentru fiecare pacient, pe prima linie de tratament sau după progresia bolii.

Încă mai apar multe întrebări. Cine sunt pacienții care răspund la aceste tratamente și cum să prezică? Care sunt mecanismele de rezistență la antiangiogenici? Cum să abordăm efectele secundare pe termen lung? Tratamentul adjuvant (adică înainte de apariția metastazelor) poate împiedica dezvoltarea acestora ?

Prin urmare, cercetarea continuă activ pentru a afla cum să-și mențină eficacitatea cât mai mult timp posibil, dar și pentru a îmbogăți posibilitățile terapeutice posibile pentru fiecare linie de tratament.

Toate acestea dau naștere la mulți teste clinice.

Pentru a afla mai multe:

Vezi prezentările doctorului Escudier în timpul Întâlnirile pacienților A.R.TU.R. de-a lungul anilor.

Pe site-ul allodocteurs.fr, un videoclip în care Dr. Escudier explică principiul tratamentelor medicale pentru cancerul de rinichi: Există alte tratamente decât intervenția chirurgicală ? (scris la 4 decembrie 2012 de La Rédaction d'Allodocteurs.fr).

Găsiți pe pagina noastră „Ghiduri și fișiere pentru pacienți” fișe de informații despre aceste tratamente diferite, precum și ghiduri care vă ajută să gestionați efectele secundare ale acestor tratamente.

Ultima actualizare: 30 decembrie 2019