Statine

Rezumatul foii

statine constituie o familie terapeutică care acționează în inhibând HMG-CoA reductaza, o enzimă limitativă pentru sinteza colesterolului hepatic. Această inhibiție stimulează în mod secundar expresia receptorilor LDL, permițând intrarea lor în celula țintă.

La nivel biologic, statinele:

scad colesterolul total, LDL, trigliceridele, VLDL si
crește ușor HDL.

Au și un efect preventiv asupra bolilor cardiovasculare și reprezintă singurele tratamente hipolipemiante care au arătat un beneficiu asupra mortalitate total.
Statinele au un toleranță satisfăcătoare în ceea ce privește interesul lor clinic, dar este posibil să se observe toxicitatea la nivelul muscular și hepatic. Acest risc de toxicitate poate fi crescut în special prin interacțiunile medicamentoase, în special cu inhibitori ai citocromului P450. Trebuie efectuată o monitorizare specială în ceea ce privește funcția hepatică și apariția efectelor adverse musculare. Prescrierea acestor medicamente trebuie să fie limitată la indicațiile stricte definite de AMM. În special, aceste molecule nu sunt indicate în hipertrigliceridemie.

HMG: Lipoproteină de înaltă densitate; HMG: hidroximetilglutaril; LDL: lipoproteine cu densitate scăzută; VLDL: Lipoproteină cu densitate foarte mică

Articol (e) ECN

Memento fiziopatologic

Medicamentele existente

Inhibitori de HMG CoA-reductază (sau statine) comercializați în Franța:

DCI

Denumiri comerciale

Dozare

TAHOR și generice

LESCOL, FRACTAL și generice

ELISOR, VASTEN și generice

ZOCOR, LODALES și generice

Clasificarea statinelor în funcție de doza lor și de intensitatea efectelor („Dislipidemiile principale: strategii de management”, HAS 2017):

Mecanisme de acțiune ale diferitelor molecule

Inhibitori ai HMG-Co A reductazei sau statine inhibă competitiv activitatea HMG-CoA reductazei prin substituirea substratului său natural, HMG CoA, la locul catalitic al enzimei. HMG CoA reductaza este enzima care transformă HMG CoA în mevalonat, o etapă care limitează sinteza colesterolului de către celule (Figura 1).

Figura 1. Mecanismul de acțiune al statinelor.

Statinele cauzează scădea concentrația intracelulară a colesterolului mai ales în hepatocite.Această scădere a concentrației colesterolului liber intrahepatocitar activează mecanismele moleculare responsabile de supraexprimarea receptorilor LDL permițândabsorbția crescută a lipoproteinelor aterogene (LDL, resturi, IDL) de către hepatocite. Din punct de vedere biologic, acest lucru are ca rezultat o reducere a concentrației plasmatice a colesterolului LDL. Scăderea LDL circulant contribuie, de asemenea, la scăderea VLDL, probabil datorită suprimării sintezei apolipoproteinei B.
În plus față de efectul lor benefic asupra scăderii colesterolului, statinele acționează prin reducerea inflamației și a stresului oxidativ și prin „reglarea în sus” a activității endoteliale de NO sintază. Astfel, statinele îmbunătățesc funcțiile endoteliale și stabilizează placa aterosclerotică.

Efecte clinice utile

Statinele sunt indicate pentru tratamentul hipercolesterolemie primară sau ceva dislipidemii mixte pe lângă o dietă, atunci când răspunsul la dietă și la alte tratamente non-farmacologice (de ex. exerciții fizice, scădere în greutate) este insuficient (Tabelul 1). Statinele sunt Prima linie tratamentul medicamentos al hipercolesterolemiei izolate, atunci când este justificat; statinele recomandate (cea mai bună rentabilitate) sunt simvastatina și atorvastatina. O altă statină poate fi utilizată în caz de intoleranță (HAS 2017).

Atorvastatina, rosuvastatina și simvastatina sunt indicate pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote în plus față de dietă și alte tratamente hipolipemiante.
Toate statinele, cu excepția fluvastatinei, sunt indicate pentru prevenirea unui prim eveniment cardiovascular. Doar pravastatina, fluvastatina și simvastatina sunt de asemenea indicate pentru prevenirea cardiovasculară secundară (reducerea mortalității și morbidității cardiovasculare) la pacienții cu boli cardiovasculare dovedite de origine aterosclerotică sau diabet.

tabelul 1. Indicațiile pentru statine comercializate în Franța, astfel cum sunt definite în RCP-urile respective (baza de date publică a medicamentelor 2017) (HC: hipercolesterolemie; LP: eliberare prelungită)

(subiect cu diabet sau cu patologie

boli cardiovasculare cu origine aterosclerotică)

În 2017, HAS a adoptat o poziție cu privire la alegerea statinei („Dislipidemiile principale: strategii de management”, HAS 2017), pe baza fișei de bună utilizare a medicamentelor „Prevenirea cardiovasculară: alegerea statinei cele mai potrivite depinde de eficacitatea acesteia și eficiență ”(HAS 2012) și raportul de evaluare medico-economică„ Eficacitatea și eficiența medicamentelor hipolipemiante: o analiză axată pe statine ”(HAS 2010).

Alegerea celei mai potrivite statine depinde de:

eficacitatea acestuia (pe criterii clinice și biologice)
eficiența acestuia (cost în funcție de rata LDL căutată)
nivelul de risc cardiovascular al pacientului și istoricul cardiovascular

Deoarece toate statinele au demonstrat o eficacitate similară în ceea ce privește mortalitatea totală, alegerea statinei va depinde, prin urmare, de ținta LDL-colesterol și de nivelul de risc al pacientului. Aceste recomandări de bune practici sunt rezumate în Tabelul 2.

masa 2. Alegerea statinei în funcție de nivelul de risc cardiovascular (CV) al pacientului, HDL inițial și scăderea LDL țintă (raport HAS 2017):

Farmacodinamica efectelor clinice utile

Efecte asupra lipidelor plasmatice:
- Scăderea colesterolului LDL cu 20% până la 50%. Efectul de scădere a colesterolului statinelor este mai puternic decât cel al fibratelor.
- Scăderea moderată și inconsecvent semnificativă a trigliceridelor de 10 până la 15%. Efectul de scădere al trigliceridelor este mai mic decât cel al fibratelor (30 până la 45%). Acest efect este cu atât mai accentuat atunci când există o hipertrigliceridemie inițială și doza este mare.
- Creștere modestă a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) care rareori depășește 5%. Acest efect nu este, în majoritatea studiilor, semnificativ și mai puțin marcat decât cel obținut cu fibrați (15-20%).

Efecte asupra prevenirii cardiovasculare: toate studiile clinice efectuate arată că pentru populația selectată în aceste studii, statinele sunt eficiente pentru reduce apariția evenimentelor coronariene, precum și în prevenirea secundară decât primar. Reducerea riscului de complicații coronariene este legată de doza de statine (dozele mari sunt mai eficiente în reducerea riscului cardiovascular) și probabil din cauza scăderii mai mari a colesterolului LDL (această ipoteză este susținută de rezultatele programului „ÎMBUNĂTĂȚI-IT” studiu cu ezetimib, care sugerează că scăderea colesterolului LDL sub obiectivul de 0,7 g/L reduce semnificativ riscul cardiovascular și că acest efect este independent de mecanismul de acțiune al scăderii lipidelor).

În general, eficacitatea statinelor pare să depindă mai mult de nivelul riscului cardiovascular decât de gradul de tulburări lipidice. Studiile clinice (Tabelul 3) au stabilit că este important să scadă colesterolul LDL chiar și cu hipercolesterolemie moderată. Studiul HPS a mers mai departe, deoarece a arătat că, în caz de risc cardiovascular mare, statina poate fi eficientă în prevenire chiar și pentru nivelurile considerate normale ale colesterolului și colesterolului HDL.
Pe de altă parte, în ceea ce privește prevenirea accidentului vascular cerebral, beneficiul utilizării statinelor nu este clar corelat cu activitatea lor de scădere a colesterolului.

Tabelul 3. Caracteristici generale și principalele studii de prevenire folosind statine. (Recenzie, Arch Intern Med 2005 în acces gratuit)

Poartă
Terapeutic

Studiu

Tratament

Evenimente (% reducere risc)

Coronari

Accident
Vasculară
Cerebral