Activarea precoce a receptorilor de oxitocină și neuroprotecția împotriva afectării inflamatorii la nou-născutul expus la creșterea intrauterină redusă.

Finanțare în 2017

Nou-născuții cu greutate redusă la naștere prezintă un risc crescut de afectare a creierului din cauza inflamației postnatale. Aceste inflamații provoacă în special leziuni la nivelul substanță albă a creierului. Administrarea postnatală de carbetocină, o moleculă care imită efectele oxitocinei (un hormon necesar dezvoltării corecte a creierului), a redus aceste leziuni și a restabilit dezvoltarea normală a substanței albe la animale.
Obiectivul acestei noi lucrări este de a evalua efectele protectoare ale carbetocinei asupra cortexului motor și a circuitelor motorii utilizând o tehnică de imagistică cu ultrasunete și consecințele acestora asupra abilităților motorii.
Această lucrare arată că modularea microgliei activate de carbetocină, un agonist al receptorilor de oxitocină, conferă neuroprotecția creierului imatur împotriva insultelor perinatale. Aceste rezultate sugerează un rol cheie pentru sistemul de oxitocină ca o cale terapeutică promițătoare în prevenirea efectelor dăunătoare ale stresului perinatal asociate cu livrarea prematură sau restricționarea creșterii fetale. Continuarea acestui proiect va face posibilă evaluarea posibilităților de traducere a utilizării carbetocinei pentru neuroprotecția copiilor cu risc crescut de sechele neurologice în clinică.

Echipa

Dr. Jerome Mairesse

Acest proiect este condus de dr. Jérôme Mairesse și Manuella Zinni, respectiv post-doctorand și candidat la doctorat în laboratorul de neuroștiințe condus de dr. Pierre Gressens, la spitalul Robert Debré, Paris (Franța). Echipele din laborator lucrează la înțelegerea mecanismelor care modifică funcționarea creierului în curs de dezvoltare, de la fături la adolescenți. Acest laborator dezvoltă toate aspectele cercetării de la identificarea bolii, mecanismele acesteia la nivel celular, consecințele sale asupra funcționării creierului până la implementarea de noi tratamente, prin patru teme majore: afectarea creierului nou-născut, boala mitocondrială, excitabilitatea neuroni și anomalii genetice în dezvoltarea creierului.

Context

Nou-născuții cu greutate mică la naștere prezintă un risc crescut de afectare a creierului din cauza inflamației postnatale. Aceste inflamații provoacă în special leziuni la nivelul substanță albă creier (gruparea fibrelor nervoase). Munca anterioară a echipei a arătat că administrarea postnatală de carbetocină, o moleculă care imită efectele oxitocinei (un hormon necesar unei bune dezvoltări cerebrale), reduce aceste leziuni și restabilește dezvoltarea normală a creierului. Substanță albă la animale.

Obiective și metodologie

Această nouă lucrare își propune să evalueze efectele protectoare ale carbetocinei la nivelul neuronal și sinaptic al cortexului motor și a circuitelor motorii, precum și consecințele acestora asupra abilităților motorii.

Instrumente și metodologie:

Echipa a dezvoltat un model de șobolan a cărui creștere intrauterină este redusă printr-o dietă cu conținut scăzut de proteine și care este supusă stresului inflamator postnatal.

Sunt oferite trei niveluri de observații:

Măsurarea dezvoltării sinapse prin cuantificarea moleculelor specifice ale conexiunilor dintre neuroni.
Cuantificarea legăturii funcționale dintre zonele motorii corticale și rețele cortico-striatale folosind o nouă tehnică de imagistică cu ultrasunete de înaltă rezoluție.
Consecințele asupra abilităților motorii generale și a abilităților motorii fine.

Rezultate de progres

În acest proiect, a fost utilizat un model cu șobolan cu dublu impact al afectării creierului perinatale indus de o dietă gestațională cu conținut scăzut de proteine (LPD) și potențat prin injecții postnatale de doze subliminale de interleukină-1β (IL1β) și un model.

Efectele tratamentului cu carbetocină, un agonist cerebral selectiv, de lungă durată, difuzibil al oxitocinei, au fost evaluate folosind o combinație de instrumente histologice, moleculare și funcționale in vivo și in vitro. În modelul cu dublu impact, s-au observat inflamația substanței albe, mielinizarea deficitară și deficitele de comportament, iar sistemul de oxitocină a fost modificat. Suplimentarea postnatală timpurie cu carbetocină a atenuat activarea microglială la nivelurile transcripționale și celulare și a oferit neuroprotecție pe termen lung. Efectele antiinflamatorii centrale ale carbetocinei au fost demonstrate in vivo la descendenți și într-un model de pește zebră de neuroinflamare timpurie și reproduse in vitro pe culturi de celule microgliene primare sortate stimulate de șobolani supuși LPD. Tratamentul cu carbetocină a fost asociat cu efecte benefice asupra mielinizării, conectivității intrinseci pe termen lung și comportamentului cerebral. Direcționarea semnalizării oxitocinei în creierul în curs de dezvoltare ar putea fi, prin urmare, o abordare eficientă pentru a preveni leziunile cerebrale perinatale induse de neuroinflamare.

Contribuții și perspective

Primele rezultate încurajatoare ale muncii echipei deschid calea pentru utilizarea clinică a carbetocinei la copii cu greutate mică la naștere. Analizele acestui proiect, în special la nivel molecular și mecanic, vor face posibilă evaluarea posibilităților de traducere a utilizării carbetocinei în clinică pentru neuroprotecția copiilor cu risc crescut de sechele neurologice în clinică.

Pentru mai multe

Hagberg H, Mallard C, Ferriero DM, Vannucci SJ, Levison SW, Vexler ZS, Gressens P. Rolul inflamației în leziunile cerebrale perinatale. Nat Rev Neurol. 2015 apr; 11 (4): 192-208 A se vedea articolul
Mairesse J, Gatta E, Reynaert ML, Marrocco J, Morley-Fletcher S, Soichot M, Deruyter L, Camp GV, Bouwalerh H, Fagioli F, Pittaluga A, Allorge D, Nicoletti F, Maccari S. Activarea receptorilor presinaptici de oxitocină îmbunătățește eliberarea de glutamat în hipocampul ventral al șobolanilor stresați cu reținere prenatală. Psihoneuroendocrinologie. Decembrie 2015; 62: 36-46 A se vedea articolul

Zinni M, Colella M, Batista Novais AR, Baud O, Mairesse J. Modularea sistemului de oxitocină în perioada perinatală: o nouă strategie pentru neuroprotecția creierului imatur? Neurol frontal. 13 aprilie 2018; 9: 229. Vezi articolul

Mairesse J, Zinni M, Pansiot J, Hassan-Abdi R, Demene C, Colella M, Charriaut-Marlangue C, Rideau Batista Novais A, Tanter M, Maccari S, Gressens P, Vaiman D, Soussi-Yanicostas N, Baud O. Agonistul receptorului de oxitocină reduce leziunile cerebrale perinatale, vizând microglia. Glia. 2019 februarie; 67 (2): 345-359 Vezi articolul

Carbetocină, leziuni cerebrale, nou-născut, oxitocină, inflamaţie, substanță albă, cortex motor, neuroprotecție, șobolani.