Antivirale și vaccinuri: actualizare privind căile de combatere a coronavirusului

În trei luni, au apărut multe propuneri de terapii și vaccinuri împotriva noului coronavirus. Știința nu a făcut niciodată astfel de progrese într-un timp atât de scurt pentru a stopa o epidemie.

La o săptămână după ce China a notificat OMS primele cazuri de pneumonie severă de origine necunoscută la 31 decembrie 2019, a fost identificat agentul cauzal: un nou coronavirus, numit de atunci SARS-CoV-2.

Cunoașterea biologiei virusului facilitează construirea unor strategii terapeutice (antivirale) și preventive (vaccinuri). Știm că genomul său are o asemănare de 79% cu virusul SARS-CoV-1 (responsabil pentru SARS - sindrom respirator acut sever), că cheia pentru a introduce virusul în celulele noastre este proteina S și că legarea acestuia trece de receptorul ACE2.

Proteina S a SARS-CoV-2 are 76% similaritate cu cea a virusului SARS-CoV-1, iar afinitatea sa pentru receptorul ACE2 este mai mare. Acest lucru ar putea explica de ce noul coronavirus este mai contagios și mai transmisibil decât SARS-CoV-1. Intrarea virusului este facilitată și de o protează localizată în celula însăși, numită TMPRSS211.

Odată ce virusul SARS-CoV-2 se află în interiorul celulei, acesta activează multe dintre genele sale. Printre cele mai importante sunt cele care produc ARN polimeraza (RdRp), o enzimă care reproduce genomul virusului și proteazele C3CLpro și PLpro, care sunt implicate în procesarea proteinelor virale. Aceste gene sunt similare cu cele ale SARS-Cov-1 la 95, 95 și respectiv 83%.

În doar trei luni, au apărut mai multe propuneri terapeutice și de vaccinare pentru a combate acest nou coronavirus. Știința nu a ajuns atât de departe într-un timp atât de scurt pentru a combate o epidemie. Multe dintre aceste propuneri provin de la grupuri de cercetare care au lucrat ani de zile împotriva altor virusuri, inclusiv SARS și MERS (Middle East Respiratory Syndrom). Toate aceste cunoștințe acumulate au făcut posibilă avansarea cu o viteză fără precedent.

Terapii antivirale pentru vindecare

Cunoașterea în detaliu a genomului virusului și a modului în care acesta se înmulțește în celule ne permite să oferim antivirale care îl blochează și îi inhibă multiplicarea.

Inhibați intrarea virusului

Clorochina este folosită de ani de zile împotriva malariei. Acest medicament (popular și ieftin) este, de asemenea, cunoscut ca fiind un medicament antiviral puternic care blochează accesul virusului la celule. Din acest motiv, mai multe grupuri de cercetare sunt interesate de eficacitatea sa în reducerea încărcăturii virale la pacienții cu SARS-Cov-2.

Unii dintre virușii care sunt înveliți într-un plic, cum ar fi SARS-CoV-2, intră în celulă prin endocitoză, formând o veziculă mică. Odată ajuns în interior, o scădere a pH-ului promovează fuziunea învelișului virusului cu membrana veziculară care îl conține, astfel încât este eliberat în citoplasmă.

În cazul SARS-CoV-2, clorochina ar preveni această scădere a pH-ului, care ar inhiba fuziunea membranelor pentru a preveni intrarea virusului în citoplasma celulară. Până în prezent s-a demonstrat că hidroxiclorochina, un derivat mai puțin toxic, inhibă replicarea SARS-Cov-2 in vitro în culturile celulare.

Aceasta nu este singura propunere luată în considerare în prezent pentru a preveni intrarea coronavirusului în celule. Baricitinib, un medicament antiinflamator aprobat pentru tratarea artritei reumatoide, poate inhiba endocitoza virusului. Camilatul mesilat, un medicament aprobat în Japonia pentru inflamația pancreasului, inhibă proteaza celulelor TMPRSS2 necesare pentru pătrunderea virusului. S-a demonstrat că acest compus blochează intrarea virusului în celulele pulmonare.

Inhibați ARN polimeraza virală

Unul dintre cele mai promițătoare antivirale împotriva SARS-Cov-2 este remdesivirul, un inhibitor nucleotidic analog al ARN polimerazei virale, care împiedică multiplicarea virusului în interiorul celulei.

Remdesivir a fost utilizat anterior împotriva SARS-Cov-1 și MERS-CoV și a fost testat cu succes în timpul focarelor recente de Ebola, precum și împotriva altor virusuri ARN. Prin urmare, este un antiviral cu spectru larg. Cel puțin douăsprezece studii clinice de fază II sunt deja în desfășurare în China și Statele Unite, iar un alt studiu de fază III a început cu 1.000 de pacienți din Asia.

Favipiravir este un alt inhibitor al ARN polimerazei virale cu spectru larg pentru care au început studiile clinice: rezultatele inițiale, care au implicat 340 de pacienți chinezi, au fost satisfăcătoare. Acest medicament a fost aprobat ca inhibitor al virusului gripal și a fost testat împotriva altor virusuri ARN.

Inhibați proteazele

S-a sugerat că combinația de ritonavir și lopinavir ar putea inhiba proteazele SARS-CoV-2. Acești compuși sunt deja utilizați pentru a trata infecția cu HIV.

Lopinavir este un inhibitor al virusului protează, care se descompune cu ușurință în sângele pacientului. Ritonavir acționează ca un protector și previne descompunerea lopinavirului, motiv pentru care sunt administrate împreună.

Din păcate, un articol recent publicat arată după studii pe 199 de pacienți că această combinație de ritonavir-lopinavir este ineficientă împotriva coronavirusului.

Vestea bună este însă că cel puțin 27 de studii clinice sunt în curs de analiză a diferitelor combinații de tratamente antivirale, cum ar fi interferon alfa-2b, ribavirină, metilprednisolonă și azvudină.

Aceste tratamente rămân experimentale, dar putem spera că unele vor fi utile pentru cele mai grave cazuri.

Vaccinuri pentru viitor

Cealaltă strategie de control al virusului este prin vaccinuri. Amintiți-vă că acestea sunt preventive: ne pot proteja de următorul val al virusului, dacă acesta se întoarce. OMS are deja o listă de cel puțin 41 de candidați.

Poate unul dintre cele mai avansate este cel propus de o echipă chineză, un vaccin recombinant bazat pe un vector adenoviral care conține gena S a SARS-CoV-2. A fost testat anterior la maimuțe și se știe că produce imunitate. Un studiu clinic de fază I care testează trei doze diferite trebuie să înceapă cu 108 voluntari sănătoși, cu vârste cuprinse între 18 și 60 de ani. Scopul este de a asigura siguranța vaccinului (a evalua posibilele efecte secundare) și de a determina care doză induce cel mai puternic răspuns în ceea ce privește producția de anticorpi.

Alte propuneri vin de la CEPI, o asociație internațională în care colaborează organizații publice, private, civile și filantropice, cu scopul de a dezvolta vaccinuri împotriva viitoarelor epidemii. În prezent, CEPI finanțează deja opt proiecte de vaccin SARS-CoV-2, care includ vaccinuri recombinate, vaccinuri cu proteine și vaccinuri cu acid nucleic.

Vaccin recombinant care utilizează virusul rujeolic ca vector (Institut Pasteur, Themis Bioscience și Universitatea din Pittsburgh)

Acesta este un vaccin bazat pe un virus rujeolic atenuat. Acesta este utilizat ca vehicul în interiorul căruia se află o genă care codifică o proteină a virusului SARS-CoV-2. Virusul vector furnizează antigenului SARS-CoV-2 către sistemul imunitar, pentru a induce un răspuns protector.

Acest consorțiu și-a demonstrat deja experiența în dezvoltarea unor astfel de vaccinuri, îndreptate împotriva MERS, HIV, febra galbenă, virusul West Nile, dengue și alte boli emergente. Vaccinul lor este în faza preclinică.

Vaccin pe bază de virus gripal recombinant (Universitatea din Hong Kong)

Este, de asemenea, un vaccin viu care folosește ca vector un virus gripal atenuat, căruia i s-a îndepărtat gena de virulență NS1 pentru ao face non-virulentă și s-a adăugat o genă pentru virusul SARS-Cov-2.

Această abordare are câteva avantaje: ar putea fi combinată cu orice tulpină de gripă sezonieră și, astfel, poate servi ca vaccin antigripal în același timp. Acesta ar putea fi fabricat rapid în aceleași linii de producție ca și vaccinurile antigripale și ar putea fi administrat ca un vaccin cu pulverizare intranazală. Acest vaccin este în prezent în faza preclinică.

Vaccin recombinant care utilizează adenovirusul cimpanzeului Oxford ca vector, ChAdOx1 (Institutul Jenner, Universitatea din Oxford)

Acest vector atenuat este, de asemenea, capabil să transporte o genă care codifică un antigen coronavirus. În acest caz, adenovirusul recombinant conține gena S-glicoproteină a SARS-CoV-2. A fost testat pe voluntari cu modele pentru MERS, gripă, chikungunya și alți agenți patogeni, cum ar fi malaria și tuberculoza.

Acest vaccin poate fi făcut pe scară largă în linii celulare de embrioni de păsări de curte. Este în faza preclinică.

Vaccin pe bază de proteine recombinante obținut prin nanotehnologie (Novavax)

Această companie are deja vaccinuri în studiile clinice de fază III împotriva altor infecții respiratorii, cum ar fi gripa adulților (Nano-gripă) și virusul sincițial respirator (RSV-F). De asemenea, a fabricat vaccinuri împotriva SARS-CoV și MERS-CoV.

Tehnologia sa se bazează pe producția de proteine recombinate care sunt asamblate în nanoparticule și sunt administrate cu un adjuvant patentat, Matrix-M. Acest compus (un amestec de saponine vegetale, colesterol și fosfolipide) este un imunogen bine tolerat capabil să stimuleze un răspuns imun puternic și de lungă durată nespecific.

Vaccin proteic recombinant (Universitatea din Queensland)

Această abordare implică crearea de molecule himerice capabile să mențină structura tridimensională originală a antigenului viral. Ei folosesc o tehnică numită „clemă moleculară”, care face posibilă producerea de vaccinuri folosind genomul virusului în timp record. Este în faza preclinică.

Vaccin MRNA-1273 (Moderna)

Acesta este un vaccin care constă dintr-un mic fragment de ARN mesager care conține instrucțiunile necesare pentru a sintetiza o parte din proteina S a SARS-Cov-2. Ideea este că odată ce intrăm în celulele noastre, acestea produc proteina virală, care acționează ca un antigen și stimulează organismul să producă anticorpi. Este în faza clinică și au început studiile pe voluntari sănătoși.

Vaccin ARN mesager (CureVac)

Aceasta este o propunere similară celei anterioare, bazată pe utilizarea moleculelor de ARN mesager recombinant, care sunt ușor recunoscute de mașinile celulare și produc cantități mari de antigeni. Sunt ambalate în nanoparticule lipidice sau alți vectori. În faza preclinică.

Vaccin ADN INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals)

Această platformă produce vaccinuri sintetice pe baza ADN-ului genei proteinei S de suprafață a coronavirusului. Această companie a dezvoltat deja un prototip împotriva MERS-CoV (vaccinul INO-4700), aflat în prezent într-un studiu clinic de fază II.

Recent, Inovio Pharmaceuticals a publicat rezultatele fazei I a vaccinului INO-4700: acestea demonstrează că este bine tolerat și duce la un răspuns imun bun (care are ca rezultat niveluri ridicate de anticorpi și un răspuns celular bun. T, care se menține pentru cel puțin 60 de săptămâni după vaccinare). În faza preclinică.

Multe alte piese

Propunerea spaniolă tocmai a primit finanțare expresă de la guvern. Acest vaccin propus de grupul Luis Enjuanes și Isabel Sola constă dintr-un vaccin viu atenuat care ar putea fi mai ușor de fabricat decât altele și mult mai imunogen, adică cu o capacitate mai bună de stimulare a sistemului imunitar.

Ideea este de a lua ARN din coronavirus și de a-l retrotranscrie în ADN, apoi de a folosi acea moleculă pentru a produce mutanți non-virulenți. Cu alte cuvinte, este vorba de a face o copie modificată a virusului, incapabilă să producă boala, dar care ar putea totuși să ne activeze apărarea imună.

Până în prezent, nu a fost aprobat niciun antiviral sau vaccin împotriva SARS-Cov-2. Toate aceste propuneri sunt în faza experimentală. Unele nu vor funcționa, dar șansele de succes sunt mari.

În plus, tocmai a fost publicată o revizuire a întregului arsenal terapeutic și a vaccinurilor în cercetare și dezvoltare împotriva altor coronavirusuri umane, cum ar fi SARS-CoV și MERS-CoV.

Până în prezent, există mai mult de 2.000 de brevete referitoare la aceste două coronavirusuri. 80% dintre aceștia se referă la agenți terapeutici, 35% la vaccinuri și 28% la tehnici de diagnostic (un brevet poate acoperi mai multe aspecte, este normal ca totalul să depășească 100%). Această listă include câteva sute de brevete referitoare la anticorpi, citokine, terapii de interferență ARN și alți interferoni concepuți pentru a combate SARS-CoV-1 și MERS-CoV. Aceste căi sunt în prezent în etapa de cercetare și dezvoltare, iar unele ar putea funcționa bine împotriva noului SARS-CoV-2.

Există, de asemenea, zeci de brevete privind potențialele vaccinuri SARS și MERS pe care le putem profita pentru a lupta împotriva SARS-CoV-2. Acestea sunt vaccinuri de tot felul: vaccinuri inactivate, vaccinuri vii atenuate, vaccinuri ADN și ARN, vaccinuri VLP (Virus Like Particle) ... Imensitatea cunoștințelor științifice care există deja va face posibilă accelerarea studiilor clinice și experimentale destinate combaterii acest nou coronavirus.

Știință și solidaritate

OMS a anunțat un mare studiu clinic internațional numit Solidaritate, al cărui scop este să cerceteze un tratament eficient pentru COVID-19. Până în prezent, Africa de Sud, Argentina, Bahrain, Canada, Spania, Franța, Iran, Norvegia, Elveția și Thailanda participă la acest mare proiect global de studii clinice.

Fără îndoială, a sosit timpul pentru știință și solidaritate.

Acest articol a fost tradus din spaniolă de Nolwenn Jaumouillé.

Acest articol este republicat din Conversație sub o licență Creative Commons. Citiți articolul original.