Efectele fluvoxaminei, un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei, asupra greutății

Abstract

Serotonina cerebrală joacă un rol crucial în reglarea aportului de alimente și a homeostaziei greutății corporale. Datele anterioare sugerează o interacțiune cu hormonul care eliberează corticotropina (CRH). Pentru a examina în continuare interacțiunea dintre acești neurotransmițători, inhibitorul selectiv al recaptării serotoninei fluvoxamină (SSRI) a fost administrat intraperitoneal șobolanilor fa/fa Zucker cu și fără intracerebroventricular (icv). Animalele tratate cu soluție salină s-au îngrășat. Fluvoxamina a cauzat pierderi semnificative în greutate fără a afecta aportul de alimente. În plus, nivelurile de insulină în acest model animal au fost reduse după administrarea de fluvoxamină. Aceste efecte au fost antagonizate de CRH α-elicoidală și, prin urmare, sunt cel mai probabil induse prin CRH sau peptide asemănătoare CRH.

Acces furnizat de

introducere

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizați în mod obișnuit ca terapie medicamentoasă în tulburările depresive. Este bine cunoscut faptul că aceste medicamente afectează în mod central aportul de alimente și homeostazia greutății corporale. Acest lucru este în concordanță cu datele experimentale, care demonstrează proprietățile puternice de suprimare a poftei de mâncare ale serotoninei atunci când sunt injectate în nucleul paraventricular (PVN) și în alte zone hipotalamice. 1, 2

În studiul de față, ne-am concentrat asupra proprietăților de suprimare a poftei de mâncare ale fluvoxaminei ssri, care este mai specifică serotoninei în comparație cu alți compuși din acest grup de medicamente, de exemplu fluoxetina, exercitând un efect mai redus asupra recaptării noradrenalinei. 3

Datele anterioare sugerează că în PVN serotonina și corticotropina care eliberează hormonul (CRH) interacționează pentru a modifica consumul de alimente și că sinteza crescută a CRH a fost demonstrată în acest nucleu special după injectarea serotoninei. 4, 5 În plus, a fost demonstrat un efect stimulant al D-fenfluraminei, un agent de eliberare a serotoninei, asupra activării neuronale a celulelor care exprimă CRH în PVN. 6 CRH are în mod clar proprietăți de suprimare a apetitului atunci când este injectat central. 7 O relație cauză-efect între neurotransmițătorul serotonină și neuropeptida CRH nu a fost încă demonstrată. În plus față de acțiunile sale de suprimare a poftei de mâncare, CRH stimulează metabolismul țesutului adipos maro prin activarea sistemului nervos simpatic la rozătoare, atunci când este aplicat central 8, 9, putând duce la creșterea cheltuielilor de energie.

La șobolanii fa/fa Zucker, mARN-ul receptorului CRH 2 este redus în hipotalamusul ventromedial (VMH), sugerând o posibilă implicare a neuronilor CRH în consumul redus de energie al acestui genotip; În plus, hiperinsulinemia la aceste animale, care este atribuită activității crescute a eferențelor vagale ale pancreasului 11, este redusă după aplicarea topică a CRH la VMH.

Acest studiu a urmărit să investigheze în continuare natura interacțiunii serotoninei și CRH în creier în controlul greutății corporale, activitate care nu a fost studiată până acum într-un experiment in vivo pe termen lung.

Metodele

Hidratul cloral și CRH α-elicoidal au fost achiziționate de la Sigma Chemie (Deisenhofen, Germania). Maleatul de fluvoxamină a fost obținut de la Solvay Duphar. Insulina a fost determinată de Insulina RIA 100 de la Pharmacia și Upjohn Diagnostics AB, Suedia.

Au fost studiați șobolani homozigoti fa/fa masculi din Harlan-Winkelmann, Borchem, Germania. La începutul experimentului, animalele aveau vârsta de 12 săptămâni și cântăreau între 300 și 400 g. Animalele au fost ținute în cuști individuale la o temperatură constantă a camerei de 23 ° C sub un ciclu de lumină și întuneric de 12 ore și li s-a permis să se adapteze la condițiile de adăpostire înainte de operație timp de cel puțin 4 zile. Testele alfa-elicoidale CRH și fluvoxamină s-au dovedit a fi eficiente de către alți autori 12 și au fost testate de noi într-un studiu pilot.

Animalele au fost împărțite în patru grupe experimentale: grupa 1 - 0, 5 ml de soluție salină intravenoasă și 10 pl de soluție salină, cv, n = 7; grupa 2 - fluvoxamină ip (25 mg/kg greutate corporală în 0,5 ml soluție salină) și α-CRH icv (25 ug în 10 ul soluție salină), n = 5; grupa 3 - fluvoxamină ip (25 mg/kg greutate corporală în 0,5 ml soluție salină) și 10 pl icv soluție salină, n = 6; și grupa 4 - 0,5 ml soluție salină pentru ip și α-CRH icv (25 µg în 10 µl soluție salină), n = 4.

Puncția arterei femurale și implantarea unui cateter au fost efectuate pentru recoltarea sângelui. Hidrat de clor în doză de 0,4 g per kg de greutate corporală a fost administrat ip pentru anestezie. În timpul intervenției chirurgicale, temperatura corpului a fost menținută de un tampon de încălzire reglat. Un capilar de sticlă a fost plasat în ventriculul lateral stâng pentru injectare folosind un instrument stereotaxic. Coordonatele necesare au fost preluate din Atlasul Paxinos și Watson. 13 În prima zi postoperatorie, animalele de laborator au fost plasate într-o cușcă specială, oferind acces gratuit la șobolan fără perturbări. După o perioadă de adaptare de 30 min, a fost prelevată o probă de ser pentru determinarea valorii inițiale a insulinei și s-a efectuat injecția ip. După injectare, probele de sânge au fost prelevate la 30, 60, 90 și 120 de minute. Volumul tras a fost înlocuit cu soluție salină imediat după fiecare colectare; cantitatea totală de sânge colectat nu a depășit 1,5 ml la fiecare animal. Probele au fost imediat centrifugate; serul a fost colectat și înghețat la -70 ° C până la analiza pentru insulină.

Consumul de alimente și greutatea corporală a animalelor au fost documentate în următoarele 7 zile. Greutatea corporală a șobolanilor a fost măsurată în ziua operației și o dată pe zi între orele 12 și 14 în timpul perioadei de observare. Animalele de laborator au primit tratamente IP și ICV la 8 dimineața timp de șapte zile consecutive. Șobolanii au fost sacrificați între orele 13:30 și 14:30, în mijlocul fazei luminoase a ciclului lumină/întuneric.

Analizele statistice au fost efectuate folosind SPSS, versiunea 8.0 pentru Windows. Un ANOVA pentru măsuri repetate a fost efectuat pe date brute și un ANOVA 2 × 2 pe date normalizate. Testul t al lui Tukey a fost utilizat ca test post-hoc pentru comparații după analiza varianței măsurilor.

Rezultate

Figura 1 arată schimbarea greutății corporale în timpul experimentului. În timp ce animalele tratate cu o combinație de soluție salină ip și soluție salină icv (grupa 1) au câștigat un total de 20,57 ± 5,63 g greutate corporală la sfârșitul studiului, animalele tratate cu fluvoxamină și soluție salină icv (grupa 3) au prezentat o greutate marcată. pierdere de -22,97 ± 14,34 g. După administrarea combinată de fluvoxamină ip și ichelicoid CRH (grupa 2), creșterea în greutate a animalelor a fost parțial restabilită (14,47 ± 8,29 g). Animalele tratate cu soluție salină CRV α-helix icv/ip (grupa 4) au câștigat 3,74 ± 2,85 g în timpul perioadei de observare. Grupurile 1, 2 și 4 nu au diferit semnificativ între ele, în timp ce pierderea în greutate în grupa 3 a fost semnificativ mai mică decât în celelalte grupuri (p

Hiperinsulinemia bazală a șobolanilor fa/fa Zucker a fost explicată printr-o creștere a fluxului parasimpatic către pancreasul endocrin 2, 20 și ar putea fi redusă prin administrarea icv de CRH. Datele noastre susțin în mod clar ideea că efectele fluvoxaminei asupra secreției de insulină trec prin CRH, deoarece acestea au fost suprimate, cel puțin parțial, de CRH.

Pe scurt, rezultatele experimentelor noastre sugerează în mod clar că CRH sau peptide similare sunt puternic implicate în reglarea serotoninergică a greutății corporale.

Mulțumiri

Fluvoxamina a fost furnizată cu amabilitate de Pharmacia & Upjohn, Suedia. Protocoalele experimentale pentru animale și gestionarea acestora au fost în conformitate cu legislația germană și au fost aprobate de Comitetul pentru îngrijirea animalelor. Toate experiențele au îndeplinit cele mai înalte standarde pentru bunăstarea animalelor fără cruzime.