Efectele secundare ale tratamentelor cu anticorpi monoclonali în hematologie

rezumat

Introducere

Conceptul de terapie țintită pe care se bazează tratamentul cu anticorpi monoclonali oferă terapeutului un dublu avantaj. Pe de o parte, tratamentul pe care trebuie să-l utilizeze va fi mai eficient în măsura în care se va adresa direct celulei tumorale responsabile de boală și, pe de altă parte, ar trebui să fie mai puțin toxic, deoarece permite celule sănătoase de rezervă. Popularitatea acestor terapii în ultimii cinci ani se datorează în mare măsură eficacității remarcabile a rituximabului, un anticorp monoclonal anti-CD20, 1,2, care a fost primul utilizat în tratamentul limfoamelor. Toleranța în general satisfăcătoare a acestei molecule nu trebuie să ne facă să uităm că are, la fel ca și ceilalți anticorpi monoclonali utilizați în hematologie, efecte secundare potențial grave, care nu ar trebui trecute cu vederea. Obiectivul acestei revizuiri este de a face un bilanț al principalelor efecte secundare care pot fi întâlnite în practica de zi cu zi.

În practică, pot fi utilizate trei tipuri de molecule:

I anti-CD20 care există, fie „pur” (rituximab, Mabthera®), fie conjugat cu itriu 90 (90 Y) (ibritumomab, Zevalin®) sau conjugat cu iod 131 (131 I) (tositumomab, Bexxar®);

I anti-CD52 alemtuzumab (MabCampath ®);

I anti-CD33 cuplat cu calicheamicin (gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg ®).

Efectele secundare ale acestor molecule sunt legate de mecanismul lor de acțiune. Pentru a le înțelege, trebuie deci să luăm în considerare atât antigenul țintă (depleția limfocitelor B sau T, de exemplu), cât și molecula cuplată la anticorpul monoclonal care își generează propria toxicitate. Dezvoltarea anticorpilor umani anti-șoarece (HAMA) și a anticorpilor anti-himerici umani (HACA) nu va fi menționată, deoarece incidența sa este scăzută (1 până la 5%) și, mai presus de toate, fără consecințe clinice. Pentru a adopta o abordare pragmatică, diferitele efecte secundare vor fi descrise în funcție de timpul lor până la debut.

Efecte secundare imediate și pe termen scurt

Reacții în timpul perfuziei

Cu alți anticorpi monoclonali, indiferent dacă este radiomarcat anti-CD20, 5,6 anti-CD52 7 sau anti-CD338, același tip de reacție imediată poate fi observat în timpul perfuziei, cu o intensitate care este de obicei moderată. Acest tip de efect secundar justifică prescrierea progresivă a alemtuzumab (3 mg pe D1, 10 mg pe D2, 30 mg pe D3, apoi 30 mg de trei ori pe săptămână).

Sindroame de liză tumorală

Pacienții cu o masă tumorală mare, indiferent dacă este vorba de un nivel ridicat de celule limfom circulante, limfadenopatie superficială sau profundă sau hepatosplenomegalie severă, pot prezenta în câteva ore sau primele zile de la boală. Administrarea rituximab un sindrom de liză tumorală comparabil cu cel observat cu chimioterapie. 9-12 Această complicație a fost observată în timpul tratamentului tuturor tipurilor de hemopatie limfoidă B. Se manifestă în mod clasic prin tulburări metabolice (hiperfosforemie, hiperuricaemie) și poate fi complicată de insuficiență renală acută. Managementul terapeutic nu diferă de cel al cazurilor legate de chimioterapie.

De asemenea, acest tip de complicație a fost observat în timpul tratamentului leucemiei mieloblastice acute cu leucocit gemtuzumab ozogamicina. 13 În această situație, complicația este mai „clasică”, în măsura în care anticorpul anti-CD33 este cuplat cu agentul citostatic.

Rețineți că acest tip de complicații nu a fost niciodată descris până acum cu alemtuzumab.

Precauții legate de utilizarea anticorpilor radiomarcați

Când sunt utilizați, anticorpii monoclonali marcați cu ytriu sau iod pun probleme legate de emisia de radiații beta (pentru 90 Y și 131 I) sau gamma (pentru 131 I).

Emisia de radiații beta expune pacientul, mediul său sau personalul medical la riscuri scăzute, ceea ce face posibilă luarea în considerare a unui tratament ambulatoriu. Singura recomandare este de a evita orice contact cu produsele ecologice, fără măsuri de precauție suplimentare în raport cu normele de igienă de bază. 5.6

În ceea ce privește pacienții tratați cu un anticorp monoclonal conjugat cu 131 I, pe de altă parte este necesară spitalizarea în condiții stricte de radioprotecție. Pacienților li se poate permite să se întoarcă acasă numai atunci când radioactivitatea emisă este mai mică de 500 mrem. În săptămâna următoare tratamentului, trebuie evitat contactul strâns și prelungit cu alte persoane. 5.6

Efecte secundare pe termen mediu și lung

Probleme infecțioase

În funcție de tipul de anticorp monoclonal utilizat, complicațiile infecțioase observate vor fi fie legate de epuizarea populațiilor limfoide corespunzătoare antigenului țintă (limfocit B sau limfocit T), fie de toxicitatea specifică a moleculei cuplate cu anticorpul monoclonal, fie că este un izotop radioactiv (90 Y sau 131 I) sau un citostatic, cum ar fi calicheamicina.

Infecții legate de epuizarea celulelor B

În practică, această situație este observată după utilizarea rituximabului neconjugat. În majoritatea seriilor mari care au fost publicate, se remarcă o depleție destul de clară a limfocitelor B, dar rata infecției rămâne relativ moderată și cel mai adesea ușoară (doar 9% din infecțiile de gradul 3 și fără gradul 4 în seria istorică a lui McLaughlin). 1 De asemenea, trebuie remarcat faptul că persistența unei depleții prelungite a limfocitelor B, în raport cu tratamentul de întreținere cu rituximab, nu este însoțită nici de o creștere a ratei infecției. 14,15 În cele din urmă, în studiile în care rituximab a fost utilizat în asociere cu chimioterapie, nu pare să existe o creștere a ratelor de infecție. 2

Depleții de limfocite T

Spre deosebire de ceea ce tocmai s-a spus anterior, depleția masivă și prelungită a limfocitelor T, așa cum este observată de alemtuzumab, 16 este însoțită de complicații infecțioase semnificative. Rezultă din administrarea acestui tip de anticorp, un SIDA real (sindromul imunodeficienței dobândite), indus de medicament. Complicațiile observate sunt, prin urmare, comparabile cu cele care pot fi observate în cursul bolii HIV, adică în mod esențial infecții oportuniste virale (CMV, herpes, zona zoster), parazitare (pneumocistoză, toxoplasmoză) sau micotice (criptococoză, candidoză). 17-20 În practică, luând în considerare aceste riscuri infecțioase, se recomandă efectuarea profilaxiei antiinfecțioase combinând trimetoprim/sulfametoxazol (Bactrim Forte ®, două comprimate pe zi de trei ori pe săptămână) și valaciclovir (Zelitrex ®, un comprimat pe zi) și să o continue cel puțin două luni după oprirea administrării alemtuzumab.

Neutropenia de gradul 3 sau 4 poate fi observată după utilizarea anticorpilor monoclonali radiomarcați. Acestea apar de obicei mai târziu decât cu chimioterapie, la aproximativ cinci până la șapte săptămâni după tratament. Sunt, de asemenea, mai prelungite decât în cazul chimioterapiei cu doză standard și durează de obicei două până la patru săptămâni. Toxicitatea derivaților legați de 90 Y ar fi mai mare decât cea a derivaților legați de 131 I. 5.6

Utilizarea gemtuzumab ozogamicinei este asociată, de asemenea, în aproximativ 40% din cazuri, cu neutropenia de gradul 3 sau 4 complicată de infecția bacteriană. Aceste neutropenii sunt adesea lungi, deoarece este obișnuit să se observe aplazii de cel puțin 45 de zile atunci când se utilizează regimul terapeutic clasic (două injecții de 9 mg/m 2 la distanță de cincisprezece zile). 13

Mai surprinzător și fără ca în literatura de specialitate să se găsească un mecanism fiziopatologic satisfăcător, citopeniile de gradul 3 sau 4 sunt observate în mod regulat după tratamentul cu alemtuzumab. 17.21

Hepatotoxicitatea gemtuzumab ozogamicinei

În majoritatea studiilor publicate, aproximativ 25% dintre pacienții tratați cu gemtuzumab ozogamicină au tulburări ale funcției hepatice. În unele cazuri, imaginea este de obicei cea a bolii veno-ocluzive a ficatului (VOD) cu ascită, creștere în greutate și bilirubină crescută. 22-26 Biopsiile hepatice, atunci când sunt luate, prezintă modificări ale celulelor endoteliale hepatice cu prezența depozitelor de colagen. Mecanismul fiziopatologic al acestei hepatotoxicități ar putea fi legat de legarea gemtuzumab ozogamicinei de celulele Küpffer hepatice care exprimă antigenul CD33. 8 În practică, se recomandă efectuarea profilaxiei împotriva VOD (heparină cu doze mici), chiar dacă eficacitatea acesteia nu a fost niciodată demonstrată formal.

Citopenii autoimune

Au fost raportate mai multe observații despre neutropenia care a apărut târziu (două până la șase luni) după tratamentul cu rituximab. 27-29 Cauzele clasice ale neutropeniei întârziate (recidiva hemopatiei subiacente, toxicitatea tardivă a chimioterapiei) ar putea fi excluse în majoritatea cazurilor. Mecanismul exact al acestor neutropenii rămâne incert, dar au fost formulate mai multe ipoteze. Pentru unii autori care au observat expansiunea clonelor limfocitelor T de tip LGL, ar putea exista apoptoza neutrofilelor sau a precursorului acestora, indusă de calea de activare Fas. 29 Alte echipe nu au observat expansiunea limfoidei T și fac ipoteza unei recuperări imunologice aberante, cu apariția clonelor limfocitelor B autoimune după perioada de limfopenie indusă de rituximab. 27,28

Echipa noastră a raportat apariția anemiei hemolitice autoimune imediat după tratamentul cu rituximab, ducând la epuizarea majoră a limfocitelor. Ipoteza apariției unei clone plasmatice autoreactive, favorizată de depleția limfocitelor B, fusese ridicată. Prin urmare, se poate observa, prin aceste diferite observații, că este probabil ca dezechilibrele imediate sau secundare ale diferitelor subpopulații de limfocite induse de rituximab să ducă la apariția de noi clone patologice autoimune.