Boala Huntington Inserm - De la știință la sănătate

Boala Huntington, ereditară, incurabilă în prezent, este asociată cu degenerarea neuronilor dintr-o parte a creierului implicată în funcțiile motorii, cognitive și comportamentale. În timp ce gena a cărei alterare provoacă boala este cunoscută, mecanismele care duc la această neurodegenerare nu sunt încă clare. Cu toate acestea, sunt abordate diferite căi terapeutice.

Timp de citit

15 mn

Ultima actualizare

02.13.16

Fișier produs în colaborare cu Anne-Catherine Bachoud-Levi, directorul echipei de neuropsihologie intervențională (unitatea Inserm 955) și șeful Centrului Național de Referință pentru boala Huntington de la spitalul Henri-Mondor, Créteil

Înțelegerea bolii Huntington

Boala Huntington este o starea neurodegenerativă ale sistemului nervos central, rare și ereditare. Se manifestă prin tulburări motorii, cognitive și psihiatrice care se agravează progresiv până la grabatizare și deteriorare intelectuală severă. Moartea are loc în medie la douăzeci de ani de la apariția simptomelor.

Aceasta este o boală genetic datorită unei mutații a genei care codifică o proteină numită hunttin. Se transmite într-un mod autosomal dominant: Moștenirea unei singure copii mutate a genei hunttin este suficientă pentru a dezvolta boala. Orice persoană care poartă mutația va dezvolta în mod necesar boala (penetranta deplina), cu excepția cazului în care el sau ea moare în prealabil din cauza unei alte condiții. Un părinte cu mutație are un risc de 50% de a transmite boala copilului său.

Boala începe de obicei între 30 și 50 de ani, cu extreme de la 1 la 80 de ani. Mai puțin de 10% din cazuri încep înainte de vârsta de 20 de ani (forme juvenile ale bolii).

Prevalența bolii Huntington esteaproximativ 5 cazuri la 100.000 de persoane. Bărbații și femeile sunt afectați în mod egal. În Franța, aceasta privește 18.000 de persoane: în jur de 6.000 au deja simptome și aproximativ 12.000 sunt purtători ai genei mutante, dar sunt încă asimptomatici.

O triada de simptome motorii, cognitive și psihiatrice

Simptomele bolii Huntington sunt multe și variate. În general, acestea combină tulburările motorii, cognitive și psihiatrice. Tipul manifestărilor și intensitatea acestora variază de la un pacient la altul.

Cel mai vizibil simptom - dar nu cel mai invalidant - este coreea. Se manifestă prin mișcări bruște și involuntare extinzându-se treptat la toți mușchii. Aproximativ 90% dintre pacienți au acest simptom. Coreea poate fi crescută prin stres, emoții sau chiar concentrare. Cel mai adesea dispare în timpul somnului.

Celelalte simptome motorii corespund posturi anormale (distonie), A rigiditate musculară sau chiar mișcări voluntare lente (bradikinezie). Impactul poate fi semnificativ asupra acțiunilor vieții de zi cu zi: tulburări de mestecat, înghițire, echilibru, deformări articulare. Cu timpul, funcțiile motorii ale pacienților se deteriorează treptat până când este imposibil să efectuezi anumite mișcări, să te miști singur, să mănânci sau chiar să comunici.

In plus funcții cognitive de pacienți declin treptat la stadiul de demenţă. Primele manifestări sunt de obicei afectarea funcțiilor executive permițând îndeplinirea sarcinilor zilnice complexe (memorie de lucru, atenție, planificare.). Pacientul are dificultăți în organizarea activităților sale și este incapabil să îndeplinească două sarcini simultan. Pot apărea alte tulburări: limbaj, percepție sau tulburări de integrare vizuală, memorie. În plus, există o încetinire a procesării cognitive a informațiilor care se manifestă printr-o creștere a timpului de reacție.

Pacienții prezintă, de asemenea, cu tulburari psihiatrice și comportamentale, precedând adesea simptomele motorii. depresie este cel mai frecvent simptom și riscul de sinucidere este mare la acești pacienți.anxietate, sau a apatie, conduce pacientul să se retragă în sine și să refuze orice activitate. Acest lucru complică sarcina îngrijitorilor care încearcă cu precizie să o stimuleze. De stări psihotice cu amăgiri (în aproximativ 10% din cazuri), se observă uneori halucinații (rare) sau chiar obsesii (mai mult de 15%).iritabilitate, chiar și amenințând agresivitatea, pot modifica relațiile sociale. Tratamentele simptomatice pot fi oferite pentru fiecare simptom, necesitând atât un management global, cât și specific.

Alte semne comune și invalidante ale bolii Huntington sunt mai puțin cunoscute : pierdere în greutate, probleme de somn, pierdere de ritm circadian. Pierderea în greutate este adesea timpurie sau chiar înainte de apariția altor simptome, chiar dacă aportul de calorii este normal.

Implicarea neurologică a pacienților este evaluată utilizând UHDRS (Unified Huntington Disease Rating Scale), un punct de referință internațional care evaluează simptomele motorii, cognitive, psihiatrice, precum și starea funcțională a pacienților.

Mecanismele încă nu sunt înțelese

Mutația genetică responsabilă de boala Huntington corespunde unei anomalie în numărul de repetări ale unui triplet de nucleotide (CAG) la sfârșitul genei hunttin. Cu cât extensia este mai mare, cu atât debutul bolii este mai devreme. În circumstanțe normale, există 35 de exemplare ale acestui triplet. În formele juvenile, numărul de repetări depășește adesea 55 și poate ajunge la peste 100.

Această mutație provoacă degenerarea neuronilor care încep în striat, partea centrală a creierului implicată în funcțiile motorii, cognitive și comportamentale. Mecanismele care duc la această degenerare nu sunt încă înțelese, iar rolul huntinului este încă în curs de investigare. Potrivit unor cercetători, vânătoarea mutantă ar provoca formarea de agregate toxice pentru neuroni care le-ar declanșa moartea prin apoptoză. Pentru alții, lipsa de stâncă de vânătoare sănătoasă este cea care împiedică funcționarea corectă a neuronilor. De asemenea, se pare că alte mecanisme contracarează efectul dăunător al mutației: mai multe gene modificatoare sunt identificate și sunt asociate cu boli ulterioare sau cu simptome mai puțin severe. Produsele acestor gene modificatoare sunt implicate într-o mare varietate de mecanisme celulare.

Diagnostic clinic apoi genetic

Diagnosticul bolii Huntington se bazează pe observații clinice cu care se confruntă un pacient cu tulburări motorii, psihiatrice și cognitive, într-un context familial care poate sugera boala. A test genetic (analiza genei hunttin dintr-o probă de sânge) confirmă diagnosticul.

A diagnostic genetic preclinic poate fi efectuat în persoane aparținând unei familii afectate, dar care nu prezintă simptome. Acești oameni, potențial purtători ai mutației, ar putea dori să-și cunoască starea genetică din mai multe motive: pentru a elimina incertitudinea și a planifica viitorul, pentru a-și informa copiii sau pentru a alege să le aibă sau să participe la cercetări medicale. Efectuarea testului este supravegheată de consiliere genetică, inclusiv o etapă de informare și monitorizare de către profesioniști (genetici, neurologi, psihologi, asistenți sociali etc.). O perioadă de reflecție este impusă înainte de colectarea consimțământului informat și a probei de sânge. În absența tratamentului preventiv și boala fiind incurabilă până în prezent, mai puțin de jumătate dintre persoanele care încep procesul vor trece prin el. În cazul unui rezultat pozitiv, se propune urmărirea multidisciplinară.

Diagnosticul prenatal și preimplantare

Diagnosticul prenatal al bolii Huntington implică căutarea unei mutații a genei hunttin la un făt în timpul sarcinii. Acest test se efectuează dacă unul dintre părinți este purtătorul acestei anomalii. Dacă rezultatul este pozitiv, cuplul poate alege să întrerupă sarcina în orice moment. Acest diagnostic se face, în general, între 11 și 13 săptămâni de amenoree (SA) prin biopsia trofoblastului. Riscul asociat de avort spontan este de aproximativ 1%. Poate fi efectuat și prin prelevarea de lichid amniotic de la 15-16 WA, cu un risc mai mic de avort spontan (0,5%), dar întreruperea ulterioară a sarcinii în cazul unui diagnostic nefavorabil.

Părinții care sunt supuși fertilizării in vitro (FIV) pot avea un diagnostic de preimplantare efectuat, dacă unul dintre părinți este purtător al mutației sau dacă unul dintre bunici are boala. Tehnica constă atunci în căutarea anomaliei genetice asupra embrionilor obținuți prin FIV, la trei zile după fertilizare și în selectarea unuia sau a doi embrioni sănătoși pentru a fi transferați în uterul mamei.

Îngrijire multidisciplinară

Până în prezent nu există niciun remediu pentru boală. Dar tratamente simptomatice sunt eficiente. Aderarea pacientului la îngrijire și menținerea acesteia într-un mediu stimulator social și intelectual sunt foarte favorabile: îi pot stabiliza starea timp de câțiva ani.

În fiecare etapă a bolii, este necesar să se identifice simptomele și să se lupte împotriva efectelor acestora cu ajutorul diverșilor profesioniști din domeniul sănătății: medici, kinetoterapeuți, logopezi, psihologi, neurologi, dietetici sau asistenți.

De tratamente medicamentoase ajută la ameliorarea tulburărilor psihiatrice (antidepresive, stabilizatori ai dispoziției, anxiolitice, somnifere, neuroleptice antipsihotice etc.), dar și mișcări coreice (stabilizatori de dopamină, neuroleptice etc.). În plus, în cazul pierderii în greutate, este adesea necesară creșterea aportului de calorii și a vitaminelor și oligoelementelor.

reabilitare fizică (fizioterapie, terapie ocupațională, psihomotorie) și logopedie ajuta la limitarea posturii și a problemelor de echilibru, precum și a tulburărilor de vorbire sau de înghițire. A activitate fizică regulată cum ar fi mersul pe jos o oră pe zi, precum și activități care promovează echilibrul, cum ar fi Tai Chi Chuan, yoga, gimnastică blândă sau dans, sunt recomandate.

De măsuri însoțitoare în viața de zi cu zi sunt esențiale pentru a răspunde pierderii autonomiei: ajutoarele de viață și finanțarea acestora, șederile de răgaz, orientarea către un alt loc de viață, planificarea activităților pacientului, ajutoarele tehnice etc. Reclasificarea profesională este adesea necesară, în special pentru meseriile care pun în pericol pacientul sau altele.

De Centrele de competență pentru boala Huntington sunt prezenți peste tot în Franța. Aceștia organizează oferta de îngrijire împreună cu Centrul Național de Referință pentru boala Huntington situat în regiunea Paris, în Créteil.

Provocările cercetării

Medicamente neuroprotectoare

În timp ce numeroase studii evaluează capacitatea diferitelor molecule de a proteja neuronii pacienților, niciun medicament nu a demonstrat eficacitate până în prezent. Cu toate acestea, una dintre moleculele care fac obiectul evaluării clinice, cistamina, ar avea tendinta spre neuroprotectie. Mai trebuie să se dovedească.

Deoarece mecanismele bolii Huntington nu sunt pe deplin înțelese, această lucrare se bâjbâie. Au fost prezentate mai multe ipoteze pentru a explica moartea neuronilor asociați cu această boală neurodegenerativă: anomalii metabolice, toxicitate, stres oxidativ, disfuncție mitocondrială. Cercetătorii analizează urmele disfuncției metabolismului energetic și testează efectul unui medicament pe baza acestuia triheptanoină, un triglicerid, sub forma unui ulei de ingerat.

Terapia celulară sau transplantul de neuroni

Un studiu clinic care vizează evaluarea beneficiului transplantului de neuroni în tratamentul bolii Huntington (studiu MIG-HD) tocmai a fost finalizat. Coordonat de Centrul Național de Referință pentru Boli Huntington de la Spitalul Henri Mondor (AP-HP, Créteil), împreună cu Inserm, acest studiu internațional multicentric a inclus 45 de pacienți. Tehnica testată a constat în implantarea în striatul pacienților celulele neuronale fetale care se diferențiază în neuroni funcționali și stabilesc conexiuni cu neuroni reziduali. O strategie care nu va vindeca boala, dar ar putea stabilizați sau restaurați funcțiile. Pacienții au primit două injecții de celule neuronale la câteva luni distanță și au fost urmăriți timp de 20 până la 40 de luni. Rezultatele nu sunt încă publicate, dar într-un studiu anterior efectuat la cinci pacienți, transplantul a fost benefic la trei pacienți, ducând la stabilizarea simptomelor motorii și cognitive la 18 luni după transplant. Monitorizarea tuturor pacienților este extinsă pe viață (POST MIG-HD).

Dacă rezultatele acestui nou studiu sunt pozitive, va fi necesar să se ia în considerare utilizarea celulelor stem mai degrabă decât a celulelor fetale: obținerea de celule fetale suficiente colectate la 7-12 săptămâni de dezvoltare pentru 45 de pacienți a durat treisprezece ani! O întârziere mult prea lungă pentru aplicarea clinică. În plus, utilizarea celulelor stem va permite selectarea celulelor imunocompetente de la bănci, pentru a evita respingerea transplantului. Un consorțiu internațional, Repair-HD, lucrează în prezent la prepararea acestor viitoare celule stem compatibile.

Terapia genică

Primele studii de terapie genică aplicate bolii Huntington au constat în producerea unui factor neurotrofic (CNTF) de celule străine introduse în creier. Acest factor a fost demonstrat la animale pentru a proteja neuronii de degenerare. Cercetătorii Inserm, în colaborare cu Ecole Polytechnique de Lausanne, au folosit celule modificate genetic pentru a produce acest factor. I-au încuiat în capsule și le-au implantat în creierul maimuțelor. Cu acest dispozitiv, CNTF poate ieși din capsule, dar nu din celule. Acest lucru previne răspândirea lor și o reacție imună. S-au obținut rezultate pozitive, cu protecția neuronilor striatului supuși unui produs provocând degradarea lor. Aceste capsule au fost testate la șase pacienți de la spitalul Henri Mondor. Tratamentul a fost bine tolerat, dar durata de viață a celulelor producătoare de CNTF a fost limitată în jumătate din cazuri. Urmărirea pe termen lung a pacienților sugerează totuși că CNTF este eficient. Utilizarea unei alte tehnici de administrare, cum ar fi transferul viral, ar trebui luată în considerare pentru a confirma acest lucru.

Tratament curativ ?

Alte studii de terapie genică au început în Marea Britanie, Germania și Canada, destinate blochează expresia genei mutante hunttin (ISIS-HTTRx). Această abordare implică injectarea de secvențe mici de acizi nucleici care recunosc gena mutantă, se atașează de aceasta și împiedică exprimarea acesteia (ARN antisens). Ar reduce drastic încărcătura proteinei hunttin mutante din creier. În practică, injecțiile au loc la fiecare două săptămâni în lichidul cefalorahidian al pacienților (injecție intratecală în regiunea lombară), permițând migrarea ARN-urilor antisens în creier. Franța este în curs de desfășurare și are în vedere posibilitatea utilizării unui vector viral pentru a produce acești acizi nucleici direct în creier. Eficacitatea ar valida ipoteza toxicității mutării hunttinului.