Managementul ambulatoriu al neutropeniei febrile cu risc scăzut de complicații: ficțiune sau realitate ?

rezumat

Introducere

Chimioterapia la pacienții cu cancer poate fi complicată de neutropenie. Riscul unei complicații infecțioase în acest timp depinde de durata neutropeniei, precum și de severitatea acesteia. 1,2 Este mai mare de 90% la pacienții neutropenici tratați pentru leucemie acută și de ordinul a 50% la pacienții neutropenici cu tumoră solidă sau limfom. 3 Cu toate acestea, riscul de neutropenie febrilă pentru un anumit regim citotoxic este dificil de evaluat, toleranța individuală a pacienților fiind foarte variabilă, iar datele din literatură deseori incomplete.

Până la sfârșitul anilor 1960, infecțiile asociate cu neutropenia erau asociate cu mortalitate ridicată (50-75%). 4,5 Schimpff a demonstrat că inițierea empirică a tratamentului cu antibiotice la momentul apariției febrei a redus semnificativ mortalitatea infecțioasă. 4 În zilele noastre, este de 3-5% în studiile recente efectuate în principal la pacienții cu leucemie. 6,7 Administrarea de antibioterapie intravenoasă cu spectru larg într-un spital este în continuare abordarea standard pentru gestionarea pacienților cu risc neutru febril cu risc înalt. O mai bună cunoaștere a răspunsului clinic la terapia cu antibiotice și evoluția neutropeniei febrile a făcut posibilă simplificarea regimurilor de tratament până la luarea în considerare a tratamentului ambulatoriu la anumiți pacienți. Acest lucru ar putea fi luat în considerare atâta timp cât medicul a evaluat riscul de complicații legate de neutropenia febrilă și posibilitatea tratamentului oral. În plus, trebuie evaluate alte criterii non-medicale, cum ar fi prezența unui cerc familial adecvat, distanța față de spital sau respectarea tratamentului.

Acest articol trece în revistă managementul pacienților neutropenici febrili și se concentrează în special pe pacienții cu neutropenie pe termen scurt, de obicei mai puțin de 7-10 zile, după cum se observă la pacienții cu tumoare solidă sau limfom d '. Posibilitatea gestionării la domiciliu a stării febrile este discutată în lumina datelor recente din literatura de specialitate.

Definiții

Neutropenia este definită de un număr absolut de neutrofile circulante mai mici de 1000 celule/mm 3. Riscul de infecție crește semnificativ sub un număr de 500 celule/mm 3 și este foarte mare atunci când neutrofilele sunt mai mici de 100 celule/mm 3. 1 Riscul de infecție este semnificativ mai mare dacă neutropenia durează mai mult de 7-10 zile. 8

Starea febrilă la pacientul neutropenic este definită ca o temperatură axilară sau orală> = 38,3 ° C o dată sau> = 38,0 ° C de două ori într-un interval de cel puțin o oră. 8

Tipul infecțiilor în neutropenie

Etiologiile stării febrile pot fi clasificate în patru grupe în funcție de documentația lor: infecție documentată microbiologic cu bacteremie, infecție documentată microbiologic fără bacteremie, infecție documentată clinic și infecție probabilă fără documentare (febră de origine nedeterminată). În ceea ce privește bacteremia, agenții patogeni cel mai frecvent găsiți sunt stafilococii negativi coagulazici, streptococii viridani și Escherichia coli. Mai rar, Staphylococcus aureus, Klebsiella spp., Enterobacter spp. sau Pseudomonas aeruginosa. 9 Infecțiile documentate microbiologic fără bacteremie, în principal infecții ale tractului urinar sau infecții ale pielii, reprezintă doar o minoritate de episoade febrile la pacientul neutropenic. Infecțiile documentate clinic constau în principal din mucozită orofaringiană severă, infecții bronhopulmonare, gastro-intestinale, sinuzite sau infecții cu cateter. În cele din urmă, în aproximativ jumătate până la două treimi din cazuri, febra este singurul semn al infecției.

Distribuția tipurilor de infecție variază în funcție de boala de bază și de durata neutropeniei. Cherpillod a analizat 353 de episoade de neutropenie febrilă la pacienți, urmate la consultarea Centrului de Oncologie Multidisciplinară de la CHUV: 12% din episoade au fost cauzate de bacteremie, 8% de infecții documentate microbiologic fără bacteremie, 16% de infecții clinice. % a rămas FUO (infecții probabile). 3 Această distribuție a fost similară cu cea observată într-un studiu recent multicentric european la pacienții cu tumori solide sau limfom (Fig. 1). 10

Managementul diagnosticului pacientului neutropen febril

Primul element al managementului este detectarea neutropeniei. Neutropenia trebuie suspectată la orice pacient care a primit chimioterapie în decurs de 2-3 săptămâni de la debutul unei stări febrile și trebuie căutată printr-o hemoleucogramă cu un număr de globule albe.

Apariția unei stări febrile la un pacient neutropenic necesită un examen clinic complet. Absența celulelor albe din sânge afectează răspunsul inflamator al organismului prin reducerea semnelor precum eritemul, căldura locală, secrețiile sau formarea
a puroiului și în consecință a manifestărilor
infecție clinică și radiologică.
locurile cele mai frecvent identificate de infecție sunt gura, faringele, tractul
tractul gastrointestinal, plămânii, pliurile cutanate (axile, pliurile inghinale, pli intergluteal, perineu) și anus. Punctele de intrare ale cateterului și punctele de puncție trebuie examinate cu atenție. Starea clinică uneori nu face posibilă distingerea semnelor legate de o infecție de cele legate de toxicitatea chimioterapiei, de exemplu în timpul mucozitei orale sau digestive.

Colectarea a două perechi de sticle de hemocultură (o pereche: o sticlă aerobă plus o sticlă anaerobă) este recomandată pacienților neutropenici febrili din cauza probabilității mari de bacteremie. Această metodă de eșantionare face posibilă creșterea sensibilității și interpretarea corectă a unui rezultat pozitiv pentru microorganismele care colonizează pielea, cum ar fi stafilococi negativi coagulazici, propionibacterii sau difteroidi. 8 Urocultura de rutină este de asemenea justificată, bacteriuria fiind observată în aproximativ 5% din episoadele febrile. În plus, orice sit clinic suspect trebuie să facă obiectul unei probe microbiologice adecvate. De exemplu, orice leziune cutanată suspectă trebuie aspirată sau biopsiată pentru cultură și examinare histologică.

Deoarece simptomele și semnele clinice ale pneumoniei sunt adesea foarte discrete sau chiar absente atunci când se dezvoltă febra, este necesară o radiografie toracică. Deoarece infecțiile pulmonare sunt adesea asociate cu un prognostic nefavorabil, investigația și planul de tratament pot fi puternic influențate de detectarea precoce a infiltratului pulmonar. 11

În plus față de numărul sanguin cu distribuție leucocitară, următoarele teste de laborator sunt utile în monitorizarea pacientului neutropen febril: transaminaze, bilirubină, fosfatază alcalină, uree, creatinină și electroliți. Acestea vor fi repetate la fiecare trei zile pentru a detecta posibila toxicitate a medicamentului.

Prin urmare, evaluarea clinică, radiologică și biologică a pacientului neutropenic febril nu implică o infrastructură grea. Cu toate acestea, trebuie să fie absolut posibil să se efectueze urgent pentru a permite inițierea foarte rapidă a unei terapii antibiotice adecvate. În majoritatea cazurilor, acest lucru este posibil doar într-un spital.

Evaluarea riscului la pacientul neutropenic

Pacienții cu neutropenie febrilă nu reprezintă o populație omogenă, deoarece riscul de complicații nu este același pentru toată lumea. Pentru stratificarea acestor pacienți în funcție de riscul de complicații infecțioase, au fost evaluate criteriile de selecție clinică sau biologică.

Studiile privind răspunsul clinic la terapia cu antibiotice în neutropenia febrilă efectuate la pacienții spitalizați au arătat că rata de succes a fost semnificativ mai mare la pacienții cu neutropenie mai mică de 7-10 zile (observată de exemplu la pacienții tratați pentru tumori solide sau limfoame) decât la pacienți cu neutropenie severă și de lungă durată (de exemplu, observată la pacienții cu leucemie acută). Cu toate acestea, acest criteriu nu face posibilă definirea unei populații cu risc scăzut: într-adevăr, estimarea duratei presupuse a neutropeniei pe baza regimului de chimioterapie și a bolii de bază nu este precisă, deoarece a arătat un studiu la pacienții considerați a avea un risc scăzut. De fapt, 19% dintre pacienții a căror durată de aplazie a fost estimată a fi mai mică de zece zile au prezentat aplazie de durată mai lungă, uneori până la optsprezece zile. 12

Evaluarea clinică a pacientului neutropenic febril este o parte importantă a evaluării riscului. Semnele de septicemie sau șoc septic, disfuncție de organ (respirator, cerebral, renal sau hepatic), comorbiditate decompensată (diabet, de exemplu) necesită spitalizare. Cu toate acestea, absența acestor semne clinice nu este suficientă pentru a lua în considerare un tratament ambulatoriu sigur. Într-adevăr, Talcott a stratificat pacienții în funcție de durata așteptată a neutropeniei și de prezența unor criterii clinice de severitate, cum ar fi hipotensiune arterială, stare centrală modificată, insuficiență respiratorie, insuficiență renală, mucozită severă, boală abdominală sau afecțiune tumorală necontrolată prin tratament. 2 Pacienții lipsiți de aceste caracteristici ar fi trebuit să fie un subgrup cu risc scăzut de complicații, dar un studiu prospectiv care a utilizat aceste criterii a arătat că rata complicațiilor a fost mult mai mare decât cea estimată inițial de 5%, 30% dintre pacienți trebuind să fie spitalizați din nou.

Klaassen a demonstrat o corelație între apariția infecțiilor bacteriene (cum ar fi bacteremia, pneumonia) sau moartea înainte de recuperarea neutrofilelor și un număr de monocite mai mic de 100/mm3. 13 Cu toate acestea, absența infecțiilor bacteriene nu definește o populație cu risc scăzut susceptibilă la
să fie tratat în ambulatoriu.

Tratamentul cu antibiotice

Inițierea promptă a terapiei empirice cu antibiotice pentru neutropenia febrilă este cheia managementului. 4 Având în vedere absența neutrofilelor, utilizarea antibioticelor bactericide este justificată, iar dozarea lor trebuie să asigure niveluri ridicate de sânge și țesuturi. În timp ce combinația dintre un beta-lactam activ pe P. aeruginosa și un aminoglicozid a fost regimul standard până la sfârșitul anilor 1980, multe studii la pacienții cu leucemie au arătat că monoterapia unei cefalosporine din a treia sau a patra generație activă pe P. aeruginosa (de exemplu, ceftazidimă sau cefepimă), un carbapenem (imipenem sau meropenem) sau o penicilină activă pe P. aeruginosa în combinație cu un inhibitor de beta-lactamază (de exemplu, piperacilină/tazobactam) este la fel de eficientă ca și combinațiile. 8 Utilizarea acestor antibiotice în ambulatoriu este dificil de prevăzut, având în vedere necesitatea administrării lor intravenoase în 3-4 doze zilnice.

Avantajul ceftriaxonei constă în proprietățile sale farmacocinetice caracterizate printr-un timp de înjumătățire lung care permite administrarea într-o singură doză zilnică. Un studiu efectuat de Grupul antimicrobian EORTC la peste 700 de pacienți neutropenici febrili (în principal pacienți cu leucemie) a demonstrat că o combinație de ceftriaxonă cu o aminoglicozidă injectată în doză zilnică a fost la fel de eficientă ca o combinație standard de ceftazidimă și de aminoglicozidă. Prin urmare, această combinație poate fi ușor utilizată și la pacienții ambulatori, având în vedere timpul limitat pentru injecția zilnică.

Îngrijirea ambulatorie: criterii logistice și psiho-sociale

Mai multe criterii trebuie îndeplinite înainte de a putea fi luată în considerare o întoarcere acasă. Deoarece este necesară o monitorizare atentă a progresului, pacientul trebuie să poată ajunge în orice moment la medicul curant. Sunt necesare evaluări zilnice și verificări periodice de laborator (la fiecare 48-72 de ore). Pacientul trebuie să locuiască lângă un centru spitalicesc (călătorie de cel mult 1 oră) și, eventual, să poată beneficia de ajutorul asistentelor medicale la domiciliu pentru administrarea de medicamente sau analize de sânge.

O întoarcere acasă poate fi propusă numai în prezența unui anturaj care trebuie să accepte conducerea și să înțeleagă potențialele complicații. Respectarea tratamentului trebuie evaluată și, în caz de îndoială, trebuie luate medicamente în prezența unei asistente medicale. Tulburările de anxietate sau tulburările de comportament pot constitui contraindicații pentru întoarcerea acasă. Această metodă de gestionare ar trebui considerată experimentală până când sunt disponibile concluziile unui studiu amplu realizat de EORTC și alte studii similare în curs.

Tratament ambulatoriu

Majoritatea studiilor de tratament empiric pentru neutropenia febrilă au fost efectuate în spitale, inclusiv în cele care evaluează terapia orală. În studiul EORTC Antimicrobian Group, 11% dintre pacienții din grupul oral au prezentat deteriorări clinice sau o complicație gravă care ar fi necesitat rehospitalizarea în cazul administrării ambulatorii. 10 Acești pacienți nu ar fi putut fi identificați pe baza criteriului duratei presupuse a agranulocitozei. Prin urmare, decizia de a trata un pacient neutropenic cu un regim oral nu înseamnă automat că managementul ambulatoriu poate fi ambulatoriu.

Studiile non-comparative au evaluat fezabilitatea managementului ambulatoriu (Tabelul 3). Karthaus a tratat 126 de episoade de neutropenie febrilă cu ceftriaxonă: 31 din 126 de pacienți (25%) au trebuit să fie spitalizați, 21 din cauza febrei persistente, 10 pentru deteriorarea clinică, dar nu au fost înregistrate decese. 16 Studiile lui Malik au fost efectuate în Pakistan: distanța mare de la domiciliu până la centrul spitalului ar putea fi unul dintre factorii care explică puținele cazuri de deces observate, pacienții neputând ajunge la timp la spital. 17.18

Alte studii au comparat terapia parenterală cu terapia orală, administrată la pacienții ambulatori adulți (Tabelul 4). Primele două au fost interpretate de același grup. Primul a fost oprit din cauza apariției insuficienței renale la patru pacienți. 19 Cauza acestei toxicități nu a fost stabilită în mod clar, dar doza foarte mare de ciprofloxacină (3 x 750 mg/zi) trebuie notată la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie nefrotoxică, cum ar fi cisplatina. În al doilea studiu, după reducerea dozei de ciprofloxacină la 3 x 500 mg/zi și înlocuirea clindamicinei cu acid amoxicilină-clavulanic, autorii nu au raportat insuficiența renală. 20 Experiența utilizării chinolonelor în pediatrie a favorizat mai multe studii la copii, populație în care se urmărește să se întoarcă acasă cât mai repede posibil: rata de readmisie pare a fi mai mică decât la adulți, ceea ce poate fi legat de rata mai mică de comorbidități. 21-23 Cele mai recente două studii arată o rată de readmisie mai mică de 10%. 22.23

Datele disponibile în prezent ar putea sugera o siguranță satisfăcătoare a îngrijirilor ambulatorii, având în vedere mortalitatea foarte scăzută, comparabilă cu cea observată în
studii efectuate în spital. Cu toate acestea, el
Acestea sunt populații selectate de anchetatori pe baza unor criterii subiective, cum ar fi excluderea pacienților cu o stare clinică slabă. Datele disponibile nu permit
pentru a determina ce proporție de pacienți cu neutropenie febrilă ar putea fi externată acasă. În plus, numărul pacienților incluși în aceste studii clinice este adesea limitat.

Concluzie

Detectarea neutropeniei și inițierea empirică timpurie a terapiei cu antibiotice cu spectru larg sunt piatra de temelie a managementului pacienților febrili neutropenici. S-a dovedit că terapia cu antibiotice orale este eficientă. Mai multe studii au raportat gestionarea ambulatorie a pacienților neutropenici febrili cu risc scăzut. Selecția pacienților sa bazat pe criterii subiective, în principal clinice. Având în vedere cunoștințele actuale, nu poate fi recomandat managementul complet ambulator al pacienților neutropenici cu risc scăzut. Studii internaționale sunt în desfășurare pentru a determina fezabilitatea și siguranța îngrijirilor ambulatorii după o evaluare și o scurtă perioadă de observare a spitalului. W