Nutriție-obezitate. Rimonabant și factori de risc cardiovascular

rezumat

Mortalitatea cardiovasculară rămâne preponderentă printre alte cauze de deces. Această rată ridicată a mortalității este direct asociată cu riscuri cardiovasculare crescute: obezitate, hipertensiune arterială, diabet și hipercolesterolemie.

Managementul crescut al acestor factori de risc și noile tratamente au îmbunătățit mortalitatea cardiovasculară în general.

Cu toate acestea, persistența rezistenței la insulină, hipoadiponectinemia și factorii inflamatori care sunt legați de ateroscleroză reprezintă noi provocări. Prin mai multe studii, rimonabantul, un blocant al receptorilor CB1, și-a demonstrat efectul multiplu asupra rezistenței la insulină, hipoadiponectinemiei și asupra mai multor factori de risc cardiovascular. Din păcate, rimonabantul tocmai a fost retras de pe piață și nu s-ar fi putut demonstra efectul său asupra mortalității cardiovasculare pe termen lung.

Mortalitatea cardiovasculară este în continuare în scădere!

Organizația Mondială a Sănătății a estimat în 2003 că în fiecare an există 16,7 milioane de decese cauzate de boli cardiovasculare la nivel mondial. 1 În Statele Unite, este principala cauză de deces chiar înainte de cancer, boli respiratorii și accidente. 2

Evaluările sistematice ale riscului cardiovascular (ecuațiile Framingham și PROCAM) 3, precum și studiile de evaluare și prevenire a riscului cardiovascular, cum ar fi INTERHEART 4, arată o relație puternică între mortalitate și numărul factorilor de risc cardiovascular. Într-adevăr, multiplicitatea individuală a factorilor de risc cardiovascular este adesea asociată cu severitatea riscului cardiovascular și a mortalității. 5

Cu toate acestea, constatările din ultimii ani arată o îmbunătățire a ratei mortalității datorate bolilor cardiovasculare. 2 Această scădere este probabil indusă de gestionarea crescută a factorilor de risc cardiovascular la care se adaugă încă noi tratamente medicamentoase. De exemplu, în Statele Unite între 1993 și 2003, mortalitatea datorată bolilor cardiovasculare a scăzut cu 22% în populația generală, cu o scădere paralelă a subiecților cu factori de risc cardiovascular. 2

Cu toate acestea, tratamentele actuale pentru diabet nu sunt suficient de eficiente împotriva progresiei pe termen lung a bolii, cu rezistență persistentă la insulină și funcție pancreatică în scădere. 6 În multe situații, tensiunea arterială ridicată necesită adăugarea mai multor medicamente antihipertensive pentru a obține rezultate optime. 7

Controlul excesului de greutate cu factorii de risc cardiovascular asociați necesită progres și mai ales medicamente. Pentru a reduce foamea (un mecanism de supraviețuire), toate moleculele „supresoare ale apetitului” de până acum au pus probleme cu efectele secundare.

Până de curând, rimonabantul a fost refuzat de FDA și chiar și astăzi prescripția sa în Europa este suspendată. În general, gestionarea și tratamentul tuturor factorilor cardiovasculari necesită în continuare o îmbunătățire semnificativă. 7

Rimonabant și îmbunătățirea factorilor de risc cardiovascular

Rimonabantul, ca prim antagonist selectiv al receptorilor canabinoizi, a fost folosit anterior în abordarea terapeutică pentru pierderea în greutate. Prin mai multe studii randomizate, 8 a fost demonstrat efectul său de reglare asupra multor factori de risc cardiovascular și rezistența la insulină.

La pacienții obezi non-diabetici tratați timp de un an, rimonabantul a dus la o pierdere medie în greutate de 6,5 ± 0,2 kg, o scădere a circumferinței taliei de 6,4 ± 0,2 cm, o creștere a colesterolului HDL de 16,4%, o scădere a trigliceridelor de 6,9 %, o îmbunătățire semnificativă a tensiunii arteriale (8,5 mmHg) și o creștere a adiponectinei (46%). Toate aceste efecte combinate au condus la o scădere de peste 50% a numărului de pacienți diagnosticați cu sindrom metabolic. 8

În afară de efectul favorabil cunoscut al pierderii în greutate asupra acestor diferiți factori de risc cardiovascular, studiile RIO au arătat un efect specific al rimonabantului independent de pierderea în greutate.

În primul rând, rimonabantul scade rezistența la insulină cu 49% și crește adiponectina cu 57%. Probabil prin acest mecanism, rimonabantul are propriul efect indiferent de pierderea în greutate. Acest efect specific al medicamentului este, de asemenea, responsabil pentru o scădere cu 46% a trigliceridelor și o creștere cu 46% a colesterolului HDL. 8

Astfel, acest prim blocant selectiv al receptorilor endocannabinoizi induce pierderea în greutate și acționează favorabil, independent de pierderea în greutate, asupra mai multor factori de risc cardiovascular.

Cu toate acestea, problema observată cu rimonabant este aceea a creșterii numărului de depresii, în special la pacienții cu antecedente de depresie. Indicația pentru tratament nu ar fi trebuit făcută la pacienții cu depresie și la cei care au experimentat anterior depresie. Precauția la acești pacienți ar fi trebuit să fie crescută, știind că pacienții obezi sunt adesea deprimați, în special în timpul dietei. Studiul lui Van Gall și colab. 8 (Figura 1) arată că frecvența depresiei este chiar mai mare în grupul martor (8,9%) cu antecedente de depresie decât în grupul rimonabant fără antecedente de depresie. În concluzie, ca atât de des, prudența în alegerea pacienților este crucială.

Rezistența la insulină și factorii de risc cardiovascular

Rezistența la insulină este foarte des asociată cu factori de risc cardiovascular. Două treimi dintre pacienții hipertensivi sunt rezistenți la insulină; 9,10 80% dintre pacienții diabetici au, de asemenea, 11 ani, iar obezitatea este însoțită și de rezistența la insulină. 12 Asocierea dintre rezistența la insulină și bolile coronariene a fost demonstrată în mai multe studii. 13 Haffner și colab. 14 au arătat că prediabeticul rezistent la insulină are un profil aterogen mai mare comparativ cu prediabeticul sensibil la insulină.

Cu toate acestea, tratamentele pentru rezistența la insulină rămân limitate. În diabet, sa demonstrat că doar metformina îmbunătățește sensibilitatea la insulină. 15 Pierderea în greutate la subiecții obezi induce, de asemenea, o sensibilitate mai bună la insulină. 15 În plus, tratamentele specifice pentru hipertensiunea arterială și bolile coronariene nu au prezentat efecte directe asupra rezistenței la insulină. 16 Astfel, medicamentele care acționează direct sau indirect asupra rezistenței la insulină sunt, prin urmare, necesare și medicamentele care pot induce pierderea în greutate sunt rare !

Adiponectina îmbunătățește riscul cardiovascular

Un nivel scăzut de adiponectină este asociat cu mai mulți factori aterogeni, cum ar fi creșterea LDL, trigliceridelor, precum și HbA1C și scăderea HDL. 17

În schimb, alte studii au arătat că nivelurile mai ridicate de adiponectină sunt asociate cu un risc cardiovascular mai scăzut prin îmbunătățirea sensibilității la insulină și reglarea nivelului lipidelor din sânge. 18

Adiponectina activează proteina kinază adenozin monofosfat activat în mușchi și ficat ducând la fosforilarea acetilcarboxilazei coenzima A, oxidarea crescută a lipidelor, absorbția glucozei și absorbția. Reducerea lipogenezei. 19 Blochează progresia ateromului prin suprimarea acumulării de grăsime în macrofage. De asemenea, ajută la suprimarea proliferării celulelor musculare netede aortice. 20

Hipoadiponectinemie și boli cardiovasculare

Spranger și colab. 21 au arătat că nivelurile crescute de adiponectină sunt strâns legate de rezistența redusă la insulină și de incidența diabetului de tip 2 la subiecții sănătoși.

Kumada și colab. 22 au demonstrat hipoadiponectinemie la 225 de bărbați cu boli coronariene, comparativ cu 225 de voluntari martor fără boli coronariene. Efstathiou și colab. 23 au constatat, de asemenea, că hipoadiponectinemia este legată de creșterea mortalității la cinci ani după primul accident vascular cerebral.

Pischon și colab. au arătat că o creștere a adiponectinemiei este asociată cu o scădere a infarctului miocardic, independent de alți factori de risc cardiovascular. 17

În cele din urmă, rezistența la insulină pare să fie asociată cu hipoadiponectinemia și acțiunea adiponectinei este preponderentă față de cea a rezistenței la insulină în ceea ce privește riscurile cardiovasculare (Figura 2). 24

Tratamentul aterosclerozei și Rimonabant

Efectele asupra mortalității și morbidității multor tratamente specifice care acționează asupra factorilor de risc cardiovascular sunt evaluate în mod continuu, după cum reiese din publicațiile despre medicamente antihipertensive, 25 antidiabetice 26 și medicamente care scad colesterolul. 27

În mai multe studii, tratamentul cu rimonabant a fost, de asemenea, însoțit de o îmbunătățire a tensiunii arteriale, 8 o scădere a HbA1c în studiul RIO-diabet și o scădere semnificativă a sindromului metabolic, cu un plus de sensibilitate la insulină și niveluri de adiponectină îmbunătățite. 8 Pe baza acestor efecte multiple, rimonabantul ar putea fi considerat o polipilulă cu efect comun al anti-diabeticilor, medicamentelor hipolipemiante și antihipertensive. Rimonabant îmbunătățește majoritatea parametrilor luați în considerare în recomandările pentru prevenirea atacurilor de cord și a decesului la pacienții cu boli cardiace aterosclerotice. 28

Studiul STRADIVARIUS, dedicat efectului rimonabantului asupra progresiei aterosclerozei la pacienții cu obezitate abdominală și la cei cu boli coronariene, a arătat o scădere semnificativă a volumului total de aterome după un tratament de optsprezece luni.

Studiul CRESCENDO ar fi putut dezvălui efectul asupra morbidității și mortalității rimonabantului la pacienții care au avut deja evenimente cardiace. Din păcate, rimonabantul a fost scos de pe piață în urmă cu câteva săptămâni din cauza lipsei de eficacitate și a efectelor secundare psihiatrice excesive. Acest medicament promițător asupra mai multor factori de risc cardiovascular este „mort” înainte de a fi dovedit asupra mortalității cardiovasculare!

Bibliografie

Abstract

Mortalitatea cardiovasculară rămâne prima cauză de deces la nivel mondial. Această rată ridicată a mortalității este direct asociată cu creșterea factorilor de risc cardiovascular precum: obezitatea, hipertensiunea, diabetul și hipercolesterolemia.

Managementul curent actual și noul tratament farmacologic al factorilor de risc cardiovascular scad rata mortalității cardiovasculare în populația generală.

Cu toate acestea, rezistența la insulină, hipo-adiponectinemia și factorii inflamatori persistă și sunt corelați cu ateroscleroza. Sunt necesare soluții terapeutice suplimentare.

Rimonabant, un blocant CB1 aduce o perspectivă nouă pentru a gestiona mai mulți factori de risc cardiovascular. Din păcate, Rimonabant a fost retras de pe piață. Prin urmare, nu a fost posibil să se evalueze pe termen lung eficacitatea sa asupra mortalității cardiovasculare.