Triptofan și dereglementarea metabolică, o nouă problemă pentru sănătate, medicamente și științe

Allison Agus 1 și Harry Sokol 1, 2 *

1 Institut Micalis, INRA, AgroParisTech, Universitatea Paris-Saclay, Domaine de Vilvert, 78352 Jouy-en-Josas, Franța.
2 Universitatea Sorbonne, Inserm, Centrul de Cercetare Saint-Antoine, CRSA, AP-HP, Spitalul Saint-Antoine, Departamentul de Gastroenterologie, F-75012 Paris, Franța.

Microbiota intestinală, o nouă cale pentru implicarea sa în sindromul metabolic

Sindromul metabolic se referă la coexistența mai multor anomalii care duc în general la obezitate, rezistență la insulină, intoleranță la glucoză și hiperlipidemie, care cresc considerabil riscul bolilor cardiovasculare. Rolul cauzal al microbiotei intestinale în dezvoltarea sindromului metabolic este deja recunoscut. Într-adevăr, ca și alte patologii, cum ar fi bolile inflamatorii cronice intestinale, sindromul metabolic se caracterizează printr-un dezechilibru al microbiotei intestinale numit disbioză, corespunzător unei diminuări a biodiversității și creșterii anumitor specii. Bacterii în detrimentul altora [1-3 ]. Tractul nostru digestiv găzduiește nu mai puțin de 10 13 până la 10 14 microorganisme care alcătuiesc microbiota noastră intestinală, implicate într-un număr mare de funcții fiziologice esențiale pentru organism, inclusiv digestive, metabolice, imune și neurologice [4, 5] (→).

(→) Vezi Sinteza lui V. Gaboriau-Routhiau și N. Cerf-Bensussan, Domnișoară nr. 11, noiembrie 2016, pagina 961

Majoritatea metaboliților fermentativi produși de microbiota intestinală sunt folosiți de gazdă și, deși mulți dintre acești metaboliți sunt benefici pentru sănătatea lor, unii pot fi dăunători [6]. Orice perturbare a echilibrului ecosistemului digestiv poate avea deci consecințe care pot duce la o stare patologică [7] (→).

(→) Vezi problema tematică Microbiota, Domnișoară nr.11, noiembrie 2016

Diferitele lucrări ale echipei noastre au arătat că un număr mare de metaboliți participă la dialogul complex dintre microbiota intestinală și tulburarea metabolică cu, în special, un rol cheie în metabolismul triptofanului [8]. Acest aminoacid esențial, un precursor al multor metaboliți, este un jucător crucial implicat în diferite căi de semnalizare din corp, de la intestin până la creier [9].

Metabolismul triptofanului: 3 căi esențiale legate de microbiota intestinală

Calea AhR (receptor de hidrocarburi arii)

Triptofanul este transformat de anumite bacterii din microbiotă în derivați de indol care sunt capabili să activeze receptorul de hidrocarburi aromatice AhR, un receptor care se găsește pe celulele imune și pe celulele epiteliale intestinale. Activarea acestuia duce la producerea de către celulele imune a interleukinei-22 (IL-22) care are o acțiune antiinflamatoare și un rol de protecție a mucoasei [10].

Calea serotoninei

Acest neurotransmițător este fabricat din triptofan și are efecte pe tot corpul. Este implicat în diferite procese biologice și în multe patologii. Mai mult de 80% din serotonina din corpul nostru este produsă în intestin de celule specializate și sub influența microbiotei [11].

Calea IDO (indolamina 2,3-dioxigenaza)

De la triptofan, calea IDO duce în special la producerea kinureninei, dar și la mulți alți metaboliți implicați în procesele imune, metabolice și chiar neurologice [12].

Descifrarea echilibrului complex care există între diferitele căi ale metabolismului triptofanului ar trebui, prin urmare, să ofere o mai bună înțelegere a apariției anumitor patologii intestinale și extraintestinale. Legătura dintre microbiotă și sănătate sugerează dezvoltarea de noi strategii terapeutice, în special în tratamentul sindromului metabolic.

Deci, cum este capabila microbiota intestinală să moduleze răspunsul imun al gazdei? Și mai precis, care este rolul triptofanului în dialogul dintre gazdă și microbiota sa? Care este legătura dintre microbiota intestinală, metabolismul triptofanului și sindromul metabolic? Pentru a răspunde la aceste întrebări, am întocmit un inventar al ultimelor progrese științifice cu privire la rolul triptofanului și al metaboliților săi în dialogul cu microbiota intestinală [9]. Au fost discutate două aspecte principale: (1) efectele derivaților triptofanului produși direct de bacteriile microbiotei și (2) controlul indirect asupra metabolismului triptofanului gazdei de către microbiota intestinală. În studiul nostru, am fost deosebit de interesați de calea care implică AhR, receptorul hidrocarburilor aromatice.

Alterarea metabolismului triptofanului și răspunsul imun la șoareci cu sindrom metabolic: rolul microbiotei intestinale ?

Pentru a determina dacă a existat o legătură cauzală între microbiota intestinală, triptofan și sindromul metabolic, am folosit mai întâi o dietă bogată în grăsimi (HFD, dietă bogată în grăsimi) pentru a induce un sindrom metabolic la un model de șoarece. O scădere a activității AhR asociată cu producția mai mică a liganzilor săi de către microbiota intestinală a fost identificată la șoarecii HFD cu sindrom metabolic. La acești șoareci, analiza transcriptomică a colonului și ileonului a arătat, de asemenea, o expresie scăzută aEL-22, de Reg3γ (regenerarea proteinei derivate din insulă 3-gamma) și de Reg3b (regenerarea proteinei derivate din insulă 3-beta), Gene țintă AhR [13, 14]. Repararea țesutului intestinal este indusă parțial de IL-22 [15]. Această citokină este implicată și în răspunsul imun împotriva infecțiilor bacteriene și fungice. prin intermediul inducerea producției de peptide antimicrobiene Reg3γ și Reg3b de celulele epiteliale intestinale. Aceste date evidențiază astfel un răspuns imun intestinal anormal la șoarecii care suferă de sindrom metabolic.

Pentru a arăta importanța microbiotei intestinale în dezvoltarea sindromului metabolic, am colonizat șoareci sălbatici axenici 1 (Ax) (WT), Genul mai sălbatic) cu microbiota șoarecilor sălbatici hrăniți cu o dietă convențională (MWT-CONV ➞ Ax) sau a șoarecilor sălbatici hrăniți cu o dietă HFD (MWT-HFD ➞ Axe). Transferul microbiotei de la un mouse WT-HFD la un mouse Ax-WT s-a dovedit a fi suficient pentru a imita fenotipul văzut la șoarecii WT-HFD. De fapt, am constatat o activare a AhR în mod semnificativ mai scăzută în fecalele șoarecilor (MWT-HFD ➞ Ax) comparativ cu șoarecii (MWT-CONV ➞ Ax). Toate aceste rezultate arată astfel un defect al metabolismului triptofanului de către microbiota intestinală a șoarecilor HFD care induce o scădere a activității AhR și a producției de IL-22.

Scăderea activității AhR și a metaboliților triptofan la pacienții cu sindrom metabolic

Pentru a determina relevanța rezultatelor noastre la oameni, am analizat activitatea AhR a fecalelor de la voluntari sănătoși și pacienți cu sindrom metabolic. O scădere a activității AhR asociată cu concentrații reduse de agoniști AhR, cum ar fi indol sau acid indol-3-acetic, a fost observată la pacienții cu sindrom metabolic. Aceste rezultate arată că metabolismul triptofanului de către microbiota intestinală a pacienților cu sindrom metabolic este modificat și duce la eșecul activării AhR.

Agoniștii AhR ca o nouă perspectivă terapeutică

Pentru a determina dacă modificările producției de agoniști AhR de către microbiotă au jucat un rol în severitatea sindromului metabolic, am corectat acest defect de producție prin completarea dietei șoarecilor cu agoniști AhR sau tulpini probiotice de nouă generație. (De tip Lactobacili) producând în mod natural liganzi AhR. Această strategie a îmbunătățit semnificativ sindromul metabolic. S-a observat o toleranță îmbunătățită la glucoză și steatoză hepatică, datorită funcției îmbunătățite a barierei intestinale și a secreției mai mari a hormonului glucoincretină GLP-1 (glucagon-ca-peptida-1) 2 .

Mai general, studiul nostru a demonstrat o legătură puternică între microbiota intestinală și sindromul metabolic (Figura 1). Într-adevăr, capacitatea redusă a microbiotei de a produce liganzi AhR duce la o barieră intestinală defectă și la o scădere a producției de GLP-1, facilitând astfel dezvoltarea unui sindrom metabolic. Este important să rețineți că aceste rezultate sunt relevante la om, unde scăderea producției de agoniști AhR este observată și la pacienții cu sindrom metabolic. Pe lângă furnizarea de dovezi esențiale cu privire la rolul microbiotei intestinale în menținerea homeostaziei metabolice la nivelul gazdei, această lucrare demonstrează eficacitatea farmacologică a moleculelor probiotice selectate sau a bacteriilor asupra capacității lor funcționale de a corecta deficiența ligandului. În concluzie, acest studiu deschide calea pentru noi tratamente preventive sau curative pentru sindromul metabolic.

Model care demonstrează legătura puternică dintre microbiota intestinală, metabolismul triptofanului și sindromul metabolic. În contextul sindromului metabolic, așa-numita microbiotă intestinală „disbiotică” este incapabilă, din triptofan, să producă cât mai mulți agoniști AhR (receptor de hidrocarburi arii) decât într-o situație fiziologică. Această lipsă de activare a AhR induce o scădere a producției de interleukină-22 (IL-22), o creștere a permeabilității intestinale asociată cu o scădere a secreției hormonului glucoincretină GLP-1 (glucagon-ca-peptida-1). Aceste modificări multiple facilitează dezvoltarea unui sindrom metabolic caracterizat prin disfuncția metabolismului glucozei și steatoza hepatică.

Link-uri de interes

Autorii declară că nu au nicio legătură de interes cu privire la datele publicate în acest articol.

Fără germeni sau fără germeni în limba engleză.